[스크랩] 암세포 발생을 방어하는 면역감시기구

 

암세포 발생을 방어하는 면역감시기구

암의 발생과 그 원인을 논함에 있어서 여러 번의 면역감시기구라는 용어를 사용된다. 1950년대에 호주가 낳은 석학 F.M Bunet는 항체생산에 있어서의 자극설을 부인하고 그의 유명한 선택설을 주장함에 있어 생체에 있어서의 흉선의 중요한 위치를 재인식하게 하였으며 나아가 Nossal로 하여금 thymus dependent lymphocyte(T cell)와 thymus independent lymphocyte(B cell) system을 발표하게 하였다.

1972년 Brahamdm은 sheep red cell을 자기의 주위에 둘러싸게 하여 rosette ring을 형성하는 임파구가 T cell이라는 것을 증명하게 되었으며. Good는 T cell system이야말로 체내에서 발생한 이상세포, 다시 말해서 암세포를 감시하는 임파계통이며 체내에 이상세포가 발생했을 때 이상세포 한 개에 대하여 약 20내지 25개의 T cell이 이 세포를 둘러싸고 각종 enzyme의 분비를 통하여 이상세포를 없앤다는 것을 주장하였다.

면역감시를 설명하기 위하여 체내의 임파계를 간단하게 요약하면 B cell의 활동이라고 보는 감마 글루블린의 산생은 조류에서 비로소 발견되는 것이다. 그러나 인체암의 발생을 통제하는 요소는 T cell계통에 그 책임이 있겠거니와 흑종의 sarcoma 에 대해서는 감마 글루불린이 항체도 관계되어 있다. 이상세포의 감시기구는 T cell과 B cell간의 긴밀한 상호관계속에서 이루어지는 것이라고 하겠다.

스웨덴의 G. klein은 T cell중에 특히 kill cell(K-cell)의 존재를 말하고 있으며 Belgium의 Wybran은 active T cell과 total T cell의 개념을 이 분야에 도입하고 있다. 그러나 분명한 것은 T cell계통의 어떤 임파구가 이러한 이상세포의 발생을 감시하고 암세포로의 발전을 저지한다는 것만은 확실한 것 같다. 인체의 말초혈액 중의임파구의 약 70% 이상이 T cell계통의 세포이며 약 20%정도의 세포가 B-cell계통의 세포임이 최근에 밝혀지고 있다. 이렇게 항상 체액 중에 분포되어 있는 T cell은 B cell과의 연결속에서 이상세포의 발생을 감시하게 될 것인데 이러한 이상세포의 인식은 정상세포와는 다른 항원(소위 암특이성 항원)의 유발에서 출발하게 될 것이다.

이상세포의 항원성(주로 표면항원)의 변화는 그 본질이 세포핵 중의 DNA의 변화가 그 첫걸음이며 2차적 변화로써 세포내부 구조의 변화, 또는 세포표면 항원의 이상이 초래될 수 있을 것이다. 이상세포의 항원성의 변화에 관한 개요를 두 가지로 구별하면 그 중 하나는 어떤 부분의 항원성을 소실하여 버리는 것이며 또 하나는 새로운 항원성을 획득하는 것이다. 요약하면 세포표면 항원서의 정량 및 정성적인 변화가 체세포를 둘러싼 체액중의 T cell에 의하여 인식되어 그 세포가 없어지는 것이 곧 면역 감시기구의 본질이라고 하겠다.

어떤 종류의 liposacoma항원(표면항원)에 대하여서는 순환혈액 중에 그 항원에 대한 항체가 검출됨으로써 이러한 암의 진단에 도움을 줄 수 있을 것이다. 그러나 대부분의 암세포에 대한 항체는 발견되어 있진 않고, 따라서 항원 항체반응를 통한 이러한 암의 진단은 아직도 연구 도상에 있다. 어떤 종류의 암세포는 그 표면의 항원에 대하여 소위 차단항체(blocking antibody)가 산생되어 세포의 표면에서 항원항체반응이 일어나며 T임파구로 하여금 변화한 표면의 항원에 대한 인식을 거부함으로써 면역감시기구를 벗어나. 암세포의 증식이 무제한 일어나는 경우도 있다. 암의 면역학적 치료에서 자가항원의 성장을 조장하는 일이 이다. 최근에 blocking antibody에 대하여 deblocking antibody를 연구하여 차단항체를 풀어 볼려는 노력도 시도되고 있기는 하나 아직 실용에 미치지 못하고 있다.

한편 사람에게 면역부전상태나 면역억제제의 투여로서 암의 발생률이 높아지나 그 암의 종류는 주로 망상내피계 세포에 한정된 감이 있다고 하여 면역감시기구의 실지 암학에서의 비중을 낮게 평가하는 학자들과 임상가들도 다수 있다.

그러나 최근에 면역증강성 약제의 개발과 더불어 특정한 면역세포들을 활성화시키는 cytokine류가 다수 발견되고 그 암억제 작용기구가 밝혀져 감으로써 암발생과 성장 그리고 치료에서 면역 감시기구의 인식은 무시하지 못하는 경지에 이르고 있다.

면역감시 세포군

이상세포 특히 암세포를 감시하는 주역은 세포성 면역이라고 생각된다. 첫째로 세포상해성T세포(cytotoxic T-lymphocyte,CTL), 둘째로 natural killer cell(자연발생적 비특이적 이상세포살해 세포, NK cell), 셋째로 세포상해성 대식세포(cytotoxic macrophage, CMG), 넷째로는 최근에 문제가 되기 시작한 LAK 세포(lmphokine activated killer cell)등이 암세포의 감시 제1선 세포집단이다.

• cytotoxic T lmphocyte

이 세포는 이론상 정상과 다른 암세포의 표면항원을 인식하고 그에 대하여 특이적으로 부착 공격하게 되는 것이다. 재론할 것 없이 이질적 항원을 향한 공격이 되면 major histocompatibility antigen의 구속을 받을 것이 예상되며 만일 암세포의 표면에 class I(HLA)의 변질된 항원이 표현되었다면 allo항원 특이적 CTL이 작용될 것이다. 암세포의 이질적 항원이 체액성 항체를 유발한다면 조건에 따라서는 blocking antibody 가 되며 그 항원이 혈류중에 방출된다면 CTL과 결합하여 두 가지 경우 모두에서 암세포의 상해기능이 방해 될 것이다. 실제로 이 세포들에 의한 항암 작용의 정도는 근자에 그 평가가 낮아져 가고 있다. 한편 Z. Chon 등은 CTL의 세포질 내에 보체성분 9번과 유사한 작용을 갖고 세포의 표면에 원주형의 구멍을 들을 수 있는 분자량 70,000-72,000의 단백질 perforin이 존재한다고 하며 일부의 CTL계 세포에서는 lymphotoxin을 분비한다고 한다. CTL의 증식은 interleukin-2에 의해 유지됨이 관찰되어 있다. CTL은 암세포 표면의 항원에 대하여 특이적으로 반응한다고 생각되고 NK-cell, CMG, LAK 세포 등은 각 세포마다 쉽게 공격하는 암세포가 있고 그렇지 못한 것이 있으나 일반적으로 비교적 넓은 범위의 여러 가지 암세포에 대하여 항원의 특이성과 무관하게 공격을 갖는 성질이 인정되고 있다. 최근에는 오히려 비 특이적으로 암세포의 인식과 공격에 참여하는 이들 세포의 역할이 중요시되고 있다.

• Natural Killer cell

NK세포는 그 marker상으로 T세포나 B세포의 특징을 다같이 갖고 있지 않고, 형태학적으로 상기 두 종류의 임파구들에 비하여 그 직경이 50%이상 크며 세포질 내에 많은 과립(granules)을 갖고 있는 일명 거대 과립구(large granulelmphocytes, LGL)에 속한다. 이들 LGL이 공격하는 암세포의 종류는 cytotoxic macrophage계에 비하여 그 범위가 좁고 주공격은 조혈계 암세포에 대하여 가하여진다. NK세포로부터 Natural Killer cytotoxic factor(NKCF)라는 세포상해성 인자가 방출된다고 하나 아직 그 유기 화학적 성질은 잘 규명되어 있지 않다.

NK-cell의 암세포 공격 능력(살작용)은 interferon(IFNγ)와 interleukin-2(IL-2)에 의하여 활성화 된다.

• 세포 상해성 대식세포(cytotoxic macrophage)

이 세포는 활성화 된 macrophage들 중 특히 암세포를 공격하여 살해할 수 있는 성질을 발휘하는 세포를 말하며 전자의 여러 세포계열보다도 넓은 범위의 암세포를 표적으로 하여 공격을 가할 수 있다. 따라서 특이적 암세포 상해반응에서 가장 주요한 역할을 한다고 생각된다. macrophage의 활성에 관하여서는 2단계가 있다는 것이 보고 되어 있다. 실험적으로 인정되어 있는 것을 간략하게 소개하면 다음과 같다. 사람의 monocyte를 실험관 내에 두고 IFNγ를 작용시키면 전활성화 상태가 되며 그곳에 lipolysaccharidees(LPS)를 가하면 비로소 활성화된 상태의 소위 cytotoxic macrophage가 유발된다. 활성화된 Tcell로부터 유리되는 lymphokine중에서는 IFNγ와 그 화학적 조성이 다른 macrophage activating factor(MAF)가 있고 이 또한 활성화 일 단계에 작용하는 priming factor의 두가지 종류가 인정되어 있다. 이와 같이 하여 활성화된 cytotoxic macrophage는 tumor necrosis factor(INF)를 방출하여 암세포를 공격한다고 한다. 그러나 INF만으로 설명할 수 없고 기타 몇 가지 살 종양 인자들이 협동으로 작용한다.

cytotoxic macrophage의 작용과 덧붙여 한 가지 이야기하고 넘어가야 할 중요한 점은 사람의 암 특히 전이성 암세포의 어떤 것은 macrophage의 성질을 띤다는 것이다. 좋은 방향으로 생각하면 암세포에 대한 cytotoxic macrophage의 공격으로 그러한 현상이 보인다고 할 수 있겠으나 암세포의 타부위로의 전이는 오히려 cytotoxic macrophage내지는 macrophage로 인하여 일어나는 일종의 부작용이라고 생각할 수 있다. 동물체 특히 인체의 생리를 연구할 때 봉착할 수 있는 생기론 및 결정론적 추정을 항상 조심하여 우리는 객관적 자연을 대상으로 그 본질을 파악한다. macrophage 는 암세포의 자연치료에 좋은 면도 있지만 오히려 암의 타 조직으로의 전이에 기여하는 나쁜 면이 있을지 모른다는 것이다.

• LAK cell

끝으로 소위 LAK cell에 관여하여서는 1982년 미국 NIH의 S. A. Rosenberg 등이 암 환자 또는 정상인의 말초 혈액중의 임파구를 분리하여 시험관 속에서 IL-2를 첨가하여 배양한 결과 정상 세포에 대하여서는 아무런 상해가 없이 비교적 넓은 범위의 암 세포계에 대하여 방해 작용을 발휘하는 세포들이 유도됨을 발견하고 lymphokine activated killer cell(LAK cell)이라 이름 짖고 LAK cell의 항암효과를 소위 LAK phenomenon이다. 생쥐에서는 LAK cell은 직접 Tcell로부터 유래한 것과 NKcell에서 유래한 것들이 있으며 다같이 일단 LAK 이 된 경우는 ganglioside성 glycolipid의 일종인 sialo-GM1을 세포표면에 갖고 있다. 그러나 CTL에서는 Thy+, Lyt2+, sialo-GM1-이며 LAK과는 상이하나 암세포를 공격하는 물질은 다같이 perforin같다.

현재 사람에서는 LAK cell은 A, B, C 형으로 구별되어 있고 형태학적으로 NK와 매우 유사하다. 따라서 실제 암 조직에서 작용하는 것은 NK로 보고 있다. 1982년의 "LAK phenomenon" 의 태동 시에 보여준 큰 기대는 차차 냉각되고 있으며 그 임상적 응용 면에서 alltype의 LAK 과 autologous-type LAK 의 문제가 있으며 대량의 세포가 주입된 경우 autologous-type을 사용해야 된다는 것이 일반화되고 있다. LAK cell이 암 환자에게 주입 될 경우 그 체내 장기의 분포는 동물실험의 경우에서 유추하여 보면 대부분의 세포가 폐, 간, 신장, 비장에 분포하며 암조직에는 불과 0.1%가 침입할 것이 예상됨으로 일시에 많은 양의 주입이 요구되고 있다.

한편 autologous-type의 LAK중에서 더욱 효율적 암 억제효과를 기대하기 위하여 소위 tumor infiltrating lymphocytes(TIL)라 하며 암 조직에 이미 침입되어 있는 임파구들을 분리하여 체외에서 IL-2의 존재 하에 배양하여 치료에 사용한 경우가 있으나 기대한 효과는 없는 것으로 보고 되어 있다. 대량의 임파구와 IL-2주입으로 사람의 치료 경험으로 73%에서 부작용으로써 혈압강하, 무뇨, 신경과적 장애가 있었다고 한다. 일본의 동경대학 신경외과학 교실에서는 glioma와 두 경부암 조직에 직접 LAK을 주입하여 유효하였다고 하며 태본의대의 이비인후과 교실에서도 좋은 효과를 보았다고 보고하였다.

암의 면역요법

1960년대부터 발달하게 된 암의 치료법은 수술, 방사선 조사, 그리고 화학요법의 3대 방법이며 미국에서 1973년까지 치솟던 암 사망율이 멈춘 감을 주는 것으로 이러한 치료법의 어느 정도 성공을 이야기하고 있는 것이다. 그러나 수술과 방사선 요법은 국소 치료법이므로 국한성 암으로 조기에 차단되어야 그 예후가 좋다는 제한점이 있고 화학적 요법은 암세포 전체를 사멸시켜야 성공적이 된다. 그렇게까지 하려면 숙주 즉 환자의 정상조직 특히 면역계 조직에 상당한 피해를 동시에 주게 되므로 노약자의 생명을 위험하게 하는 결점이 있다. 면역감시기구를 보강함으로서 암 발생에 저항하고자 하는 것이 면역요법의 본질이다.

실제로 암 면역요법은

1)면역학적 예방법(immunoprophylaxia)과

2)면역학적 치료법(immunoprophy of established cancer)의 두 가지 종류로 구별할 수 있을 것이다.

• 암의 면역학적 예방법

동물에서 methlchlanthrane 유발 암 조직을 동류의 동물에게 접종함으로써

methlchlanthrane유발의 동종 암을 예방할 수 있었으며 동물에서 바이러스성 백혈병 등도 그 원인 바이러스를 사용하여 예방할 수 있었다. 그러나 사람에서는 아직도 암 바이러스가 결정된 예가 드물고 조직적합성 하원으로 인하여 같은 종류의 암 조직이라고 하나 꼭 같은 것은 없다고 보는 것이 타당하므로 이러한 방법은 예방은 당분간 어렵다고 생각된다. 그러나 암 특이성 항원이 결정된 암이 알려진다면 계속 추궁해 볼 필요가 있다.

• 암의 면역학적 치료법

특이적 능동적 면역요법(Active specific immuization)

자가 암세포 또는 동종암세포를 그대로 또는 X선 조사나 mitomycin- C 등으로 조절하여 불활성화한 상태에서 암 환자에 접종하여 특이적 면역 암 감시계 세포를 활성화하여 암조직의 장애를 주고자 하는 방법이다. 동물실험에서는 좋은 성적을 낸 예가 많지만 사람에서는 성공한 예가 드물다. 최근에서 암조직의 특이 항원의 발현을 높이기 위하여 Con-A를 붙이거나 neuramindase로 처리하여 숨은 항원을 노출시킨다든지 이조의 세포와 hybridoma를 형성시키는 등 여러 기지 방법이 강구되고 소위 암 vaccin을 개발하려고 하나 아직 좋은 보고는 없다.

• 암 조직 교환이식과 교환수혈

(Cross transplantation and cross tranfusion)

A환자의 암 조직 절편을 같은 암 환자 B의 피를 접종하고 B환자의 암 조직절편을 A환자의 피하에 접종하는 암 조직 교환 이식방법이나 A환자의 혈액을 같은 혈액형을 가진 B환자에서 혹은 B환자의 혈액을 A환자에게 교환 수혈하는 방법 등을 주로 미국국립암연구소 연구진에 의해 악성 흑색종의 치료에 사용된 바 있으나 기대했던 효과는 거의 거두지 못했다.

• 수동적 면역요법(Passive immunization)

이 치료법은 역시 악성 혹은 흑색종의 치료에서 발달되었다. 상기의 교관수혈이나 교환조직접종보다 같은 혈액의 환자 상호간의 임파구을 교환 정주하는 일에서 시작되었으며 악성 흑색종으로부터 치유된 개체의 것이 좋다고 보고가 있다. 그 후 임파구에는 핵산 특히 RNA를 추출하여 사용하기도 하였으나 경비에 비해 그 효과성은 적다.

• 비 특이적 면역요법

현재에는 이 방법이 가장 각광을 받기 시작하고 있다. 거의 모든 종류의 암 종의 치료에 단둘 또는 화학요법제의 병합으로 사용되고 있는 실정에 있다. 비 특이적 면역요법이란 표현대로 암의 종류에 구애 받지 않는다는 뜻이며 현재까지 그 본질적 작용 기전에 관하여서는 여러 가지 학설이 제시도 되고 있으나 아직 연구 상에 있으며 다만 비 특이적 방법은 망상내피계 세포 특히 임파구의 활동성을 자극하며 소위 면역감시기구의 보기에 그 작용점이 있다고 생각된다. 실지 임상에도 사용되는 주요 물질로서 Cotrybacterium이 있다. Picibanil(OK-432)는 비교적 오래 전부터 한국에 소개되어 여러 환자에게 이미 사용된 물질의 하나다. 이는 주로 일본에서 연구되어 일본 제약회사들이 판매하기 시작한 물질로서 일본과 한국 또는 동남아의 일부에서 시판되고 있는 것이다. 이 계통 물질들의 암에 대한 상용의 역사는 상당히 오래 되었으며 이미 1968년 독일의 Bush Fehleison 등은 단독에 걸린 환자에게 발생한 암이 그 진행이 중지되거나 또는 이미 있던 암이 적어진다는 현상을 발견하였으며 1891년 미국 시카고의 외과의사 Coley는 소위 Coleydml 혼합 Toxin이라는 것을 만들어 많은 암 환자에게 사용한 경험을 발표하고 상당한 수의 환자에게 효력을 발휘하였다. 이는 streptococci를 배양한 후 그 배지를 추출한 물질로 도어 있다.

• BCG(결핵균)와 그 연관 물질

BCG생균: 1960년대에 미국의 Old와 불란서의 Mathe는 BCG의 접종이 동물암을 치료할 수 있음을 발표하였고 이어 1970년 미국의 Morton은 사람의 흑색 암 종의 치료에 BCG의 접종으로서 좋은 효과를 봤다고 보고 함으로서 BCG와 그에 연관한 불질의 비 특이성 면역요법제로서의 비교적 광범위한 사용이 시작되었다. BCG로서 면역응답 증강 효과를 기대 하려면 많은 양의 접종이 요구되며 피하에 접종하거나 암조직부위에 직접 접종한다. 경구 투여 방법도 있으나 신생아시기에 이미 BCG를 접종받았거나 사회생활을 하는 과정에 결핵균과 접촉한 사람에서는 경구 투여방식은 그 효과를 얻기 어렵다. (즉 BCG나 결핵군으로 면역이 일어나서 tuberculin양성이 된 사람에서는 흡수가 되지 않는다.)이와 같이 BCG의 생균을 사용하는 치료법에서는 첫째 그 사용량이 많다는 것과 주사부위의 궤양과 전신증상으로 오한, 발열, 기타 간 기능 장애 등의 부작용을 피할 수 없는 사정이며 둘째 부작용을 감소시키기 위하여 소량을 사용하였을 때 는 효과가 떨어지거나 아주 미약하다는 단점이 있다.

• 정상 임파구의 수혈

혈액형이 같은 여러 사람의 전혈(400 ml)에서 각각 임파구를 분획하여 혼합하여 암 환자에게 투여하여 유효하였다는 보고가 있다. 이는 임파구에서 분비되는 lymphokines나 perforins들의 효과를 기대하는 치료법이다.

• 임상에서 사용되는 암 면역 관련 검사

암면역학을 실험적으로 연구하는 기관에서는 암 환자의 각종 체액이나 생검 조직을 가지고 여러 가지 체액성 내지는 세포성 면역상태를 검사하여 암의 진단과 예후 내지는 치료되는 과정을 검토하고 있으나 아직도 대부분이 실험적 단계에 있으며 현재 보편적으로 사용되고 있는 것은 전기한 CEA와 AFP검사이다. 특히 AFP는 간암의 발병율이 상당히 높은 우리나라에서 매우 유효하게 사용되고 있다.

출처 : 우리들의 암 치유공작소

글쓴이 : 숲향기 원글보기

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