고혈압약 '디오반' 임상데이터 조작 결론

▲ 출처 : 약사신문

고혈압치료제 디오반(성분명 발사르탄)의 의사 주도 임사연구 VART에 대한 최종 보고서에서 데이터 불일치 등 연구결과 조작이 확인됐다.

디오반의 의사 주도 임상연구 부정을 둘러싼 문제와 관련 치바(千葉)대학은 25일 VART연구와 관련 부정행위대책위원회(마츠모토료우지 위원장)의 최종 보고서를 정리, 데이터 불일치 통계 분석방법의 타당성 등 여러 문제점이 확인됨에 따라 논문철회를 권고할 것을 주문했다.

데이터 변조에 대해서도 "그 가능성을 부정할 수 없다"고 밝혔다. 논문 데이터에 의도적인 데이터 작업이 수행된 내용을 찾지 못한 2013년 12월의 중간보고로부터 결론을 크게 바꾸었다.

부정대책위원회 마츠모토 위원장은 회견 서두에서 치바대학에서 실시 된 임상 연구에서 "신뢰를 배반한 점은 대단히 유감스럽고 깊이 사과드린다"고 말했다. 최종보고서는 제3자 기관(첨단의료진흥재단 임상연구정보센터)의 조사보고서와 치바대학이 노바티스의 통계분석자에게 행한 의견 청취 등을 토대로 작성됐다.

보고서에서는 ①데이터 세트 및 논문의 비교에서 밝혀진 데이터 불일치 ②치바대학 부속병원의 원자료와 데이터 집합의 데이터에서 밝혀진 데이터 불일치 ③통계분석 방법의 타당성 문제 ④명백한 오류 등이 존재한다고 지적했다.

위원회는 "신뢰성이 낮고, 과학적 가치도 부족한 것으로 지적됐다"고 밝혔다. 또한 시험실시 기간 동안 증례 보고서(CRF)의 데이터 세트 및 윤리위원회 엔드포인트위원회의 문서가 삭제 된 것 외에 안전 권고위원회가 개최되지 않는 등 대학측의 시험실시 체제도 지적됐다.

노바티스 직원 분석에 관여 가능성 지적

노바티스와의 이해 상충에 대해서도 문제 삼았다. 노바티스 직원의 통계 분석들과의 관계에 대해서는 지금까지 "(연구원) 오사카시립대학의 편이라고 생각했다"며 "통계분석을 맡긴 것만으로 조언을 받아 연구원 자신이 실제로 분석을 실시했다"고 밝혔다.

그러나 최종 보고서를 정리한 조사과정에서 논문의 수석 저자가 지금까지의 증언을 뒤엎고 "시험의 후반 부분의 데이터를 노바티스 전 직원에 보내고 데이터 분석 및 도표를 만들어 달라고 했다“며 부정행위 대책위원회에 말한 것으로 드러났다.

시험에 관련된 치바대학의 현직 교수는 노바티스 직원과의 관계에 대해 지금까지의 증언을 반복했지만, 나중에 "前교수에게 보내져 온 데이터 매체를 필두 저자에게 건네 준 것을 기억한다" 고 증언했다는 것.

보고서는 "관계자들 사이에서 아직도 증언에 엇갈리는 점이 있지만, 시험데이터가 노바티스 사원에 걸쳐 통계분석에 포함된 가능성이 높다고 생각되며, 이러한 상황은 이해 상충 관리가제대로 이루어졌다고 인정되지 않는 연구"라고 결론지었다.

부정대책위원회는 회견에서 이 게재의 근거는 리드 저자의 증언에만 의한 사실을 밝혔다. 게다가 "논문철회가 본인도 상상할 수 있고 연구원으로서 살신 하는 각오로 말해왔다"(마츠모토 위원장)고 증언함에 따라 최종적으로 논문철회에 이르기 때문에 부정대책위원회에서도 리드 저자의 증언을 신뢰하기에 이르렀다고 설명했다.

데이터 조작은 원자료 및 데이터 집합으로 접근하려면 암호가 필요한 점 등 사실상 노바티스 직원이 접속 불가능함을 인정하면서 "데이터의 최종 분석에서 도표를 만들 때 접족 가능성은 부정할 수 없다"고 말했다.

또한 부정행위대책위의 중간보고 에서는 "연구원 스스로의 분석결과는 데이터 분석의 중립성이 의심 될 수 있었기 때문에" 노바티스 직원들에게 분석을 의뢰했다고 하고 있다.

발사르탄의 심장·신장보호 효과는 제시 못해

데이터 세트 및 논문, 원자료와 데이터 집합에 불일치를 보인 사항은 다음과 같다.

데이터 집합 및 논문 데이터는 데이터 집합의 1021명을 대상으로 재분석을 실시했다.
불일치는 혈압 추이 도표 외에도 부수적 평가 항목인 ▽혈장 노르에피네프린의 변화 ▽소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR) 추이 도표 ▽당뇨병의 새로운 발병에서 인정됐다.

이 시험의 주요 평가 항목인 복합 심혈관 이벤트(전체 사망+돌연사+뇌혈관 이벤트+심장이벤트+혈관 이벤트+신장 이벤트)도 "유의적인 차이가 없음"으로 결론은 마찬가지이지만, 메인 결과를 보여 준 Kaplan-Meier 곡선은 완전히 일치하지 않는 것으로 나타났다. 그 외에도 좌심실 심근 중량계수(LVMI)의 추이 도표도 정확히 일치하지 않았다. 한편, 이벤트 건수, 心縦 隔比의 변화는 일치했다.

혈압 추이 내용은 혈압강하도 2그룹간에 유의적인 차가가 인정되지 않는 점은 변함이 없지만, 추이가 반전하고 있는 것으로 나타났다. 위원회는 논문의 최초 저자인 의사 실수라는 견해를 나타내고 보고서에서도 "논문 작성 시, 그룹 간의 데이터 오인(발사르탄군과 암로디핀 군 붙여 넣기 실수)가 있는 것으로 생각한다"고 했다.

원자료와 데이터 집합 사이의 조합은 치바병원에 등록된 109명 (총 1021명 10.7 %)을 대상으로 실시. 부차평가 항목인 LVMI, UACR의 추이도 일치하지 않았다.

재분석 결과 , 주요 평가 항목은 논문과 마찬가지로 발사르탄그룹과 대조약 인 Ca길항제·암로디핀 사이에 유의한 차이가 없었다. 한편, 발사르탄그룹에서 유의하게 양호했던 부차 평가 항목 ▽心左室무게 계수( LVMI )와 그 변화량(심장 좌심실 비대 ) ▽청 노르에피네프린 농도 의 변화율 ▽心縦隔比의 변화율(심장 교감신경 활동) ▽소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR) 의 변화율(신장 기능) 등 4개 항목 중 재분석 후에도 유의한 차가 인정된 것은 LVMI의 변화량에만 그쳤다. 따라서 논문의 결론으로 된 "암로디핀에 비해 발사르탄은 심장과 신장에 대한 보호효과가 크다"는 내용은 " 결론을 내리는 것은 불가능"고 밝혔다.

이밖에도 등록 시 데이터는 방출분율(E )과 BMI 등은 약 절반이 누락하는 등 결측치가 많은 점도 지적받았다.

시험은 일본인 고혈압환자 3000명을 대상으로 강압요법을 실시한 것으로, 심근경색이나 심장 마비 심혈관 이벤트 억제효과가 있는지 검토했다. 이 연구 결과는 Hypertension Research 저널에 2010년에 게재된 바 있다.

약사신문 전미숙 rosajeon@pharmnews.co.kr

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