스크랩 TKI는 많은데 ...비소세포폐암항체 약물은 왜 없을까?

비소세포폐암(NSCLC) [헬스코리아뉴스 / 이충만] 고형암 가운데서도 유독 비소세포폐암(NSCLC)에서만 항체 기반 치료제가 뚜렷한 성과를 내지 못하고 있어, 궁금증이 커지고 있다. 항체는 면역계 내에서 항원의 자극에 의하여 만들어지는 물질이다. 항체 약물은 인체 내에서 생산되는 항체를 모방하거나 인공적으로 제작하여 특정 질병이나 질환을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 치료제다. 높은 표적 특이성이 강점이다. 항체 약물은 1998년 스위스 로슈(Roche)의 HER2 표적 유방암 치료제 ‘허셉틴’(Herceptin, 성분명: 트라스투주맙trastuzumab)을 시작으로 질병 치료의 패러다임 전환을 이끌어냈다. 특히 암 치료 분야에서 항체 약물은 기존 세포독성 항암제가 안고 있던 치명적인 부작용 문제에 대해 대안으로 부상하며, 표준 치료법으로 자리매김했다. 가령, 현재 글로벌 매출 1위 의약품인 미국 MSD의 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab)는 면역관문 단백질 PD-1을 표적하는 항체 기반 면역 항암제다. 그런데 글로벌 암 발병률 기준 두 번째로 높은 순위를 기록하고 있는 NSCLC 환자들에게는 항체 기반 치료제보다 여전히 티로신 키나아제 억제제(TKI) 기반 치료법이 널리 사용되고 있다. TKI는 단백질 신호전달 경로를 차단하는 방식의 작용 기전으로, 표적 선택성 측면에서는 항체 약물에 비해 떨어지는 편이다. 그럼에도 NSCLC 치료에 TKI가 표준으로 쓰이는 가장 큰 이유는 항체 약물이 표적할 수 있는 NSCLC를 유발하는 EGFR, ALK, ROS1, RET, MET 등의 단백질이 주로 세포 안쪽에 위치한 티로신 키나아제 부분에서 변이가 일어나기 때문이다. TKI는 저분자 합성 의약품으로, 약물의 분자 구조가 작은터라 세포막을 쉽게 통과하여 세포 내부에 있는 티로신 키나아제 효소 부위를 직접 표적할 수 있다. 반면, 항체 약물은 세포 외부 표면에 발현된 단백질을 강력하게 표적하므로, 암 세포와 건강한 세포의 표면 위 명확한 타깃이 존재하지 않는 경우, 표적 선택성은 뚝 떨어진다. 미국 릴리(Eli Lilly and Company)의 EGFR 표적 항체 약물인 ‘얼비툭스’(Erbitux, 성분명: 세툭시맙·cetuximab)가 대표적인 예시다. NSCLC의 주요 타깃인 EGFR를 표적이지만, 현재 허가된 적응증은 제한적인 영역의 대장암 치료다. ‘얼비툭스’는 EGFR 표적 TKI처럼 세포 내부에서 EGFR을 저해하는 것이 아니라, EGFR이 발현된 세포 표면에 돌출된 부분을 인식하고 결합하여 활성을 억제하는 기전이다. 때문에 EGFR 변이가 발생하면 TKI는 일단 세포 내부로 침투해 활성을 차단할 여지가 있지만, ‘얼비툭스’는 변이로 인한 결합 부위 변형으로 아예 붙지 못하는 경우가 많다. 티로신 키나아제 표적 항체 약물이 NSCLC 치료에 쓰이지 않는 주된 이유다. 그럼에도 업계는 항체 약물의 높은 표적 선택성을 고려해 NSCLC에 적합한 맞춤형 타깃 발굴에 나서고 있다. 주요 후보로는 HER2 MET TROP-2 등이 꼽힌다. HER2는 인간 상피세포 성장인자 수용체 2형(Human Epidermal growth factor Receptor 2)의 약자로, 세포 표면에 위치한 수용체 단백질이다. 세포 성장 신호를 전달하는 역할이다. 이 단백질은 세포의 성장 및 증식을 조절하는 티로신 키나아제 활성을 가졌지만, 세포의 표면에서 작동하므로 다양한 고형암 표적 항체 약물들의 타깃으로 활용되고 있다. NSCLC를 겨냥한 대표적인 HER2 표적 항체 약물 후보물질은 영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)와 일본 다이이찌 산쿄(Daiichi Sankyo)의 항체약물접합체(ADC) ‘T-DXd’(성분명: 트라스투주맙 데룩스테칸·trastuzumab deruxtecan)이다. MET는 HER2와 마찬가지로 티로신 키나아제 활성을 가진 유형이지만, 세포의 표면에 위치하며 성장 인자(HGF)와 결합해 신호를 전달하는 만큼, NSCLC 치료를 위한 항체 약물의 유망한 타깃 중 하나로 여겨진다. 대표적인 품목은 미국 얀센의 EGFR+MET 이중특이성 항체 약물인 ‘리브리반트’(Rybrevant, 성분명: 아미반타맙·amivantamab)이다. 얀센은 ‘리브리반트’ 단독요법뿐만 아니라, 우리나라 유한양행의 3세대 TKI ‘렉라자’(Leclaza, 성분명: 레이저티닙·lazertinib)와의 병용요법을 통해 NSCLC 치료 패러다임의 변화를 꾀하고 있다. TROP-2는 HER2 및 MET와 달리 자체적인 티로신 키나아제 활성은 없지만, 세포 내 칼슘 신호 조절에 관여하여 세포 성장과 이동을 활성화시키는 역할을 담당한다. 현재 개발 중인 TROP-2 표적 항체 약물은 AZ와 다이이찌 산쿄의 ADC ‘다토-DXd’(Dato-DXd 성분명: 다토포타맙 데룩스테칸·datopotamab deruxtecan)가 있다. 헬스코리아뉴스 이충만 admin@hkn24.com * Copyright ⓒ 헬스코리아뉴스 All Rights Reserved. * 본 기사의 내용은 헬스코리아뉴스 언론사에서 제공한 기사이며 헬스조선의 편집방향과 일치하지 않을 수도 있습니다.(관련 문의는 해당 언론사에 연락부탁드립니다) 출처 : https://health.chosun.com/news/dailynews_view.jsp?mn_idx=552752

출처: 크리에이터 정관진 제1군단 원문보기 글쓴이: 니르바나