현재 국소치료가 불가능한 간세포암의 표준 치료는 소라페닙(sorafenib;넥사바의 성분명)으로 간세포암의 전신 치료 약물로는 유일하게 효능이나 효과가 인정된 약제지만 효과가 탁월하다고 할 수는 없다. 간세포암 환자를 대상으로 한 여러 임상 연구에서 중앙 생존값은 10개월 전후인데다 외국 환자들에 비해 국내 환자들은 소라페닙에 대한 독성반응을 보이는 경우도 꽤 흔한 편이어서 제 용량과 스케줄대로 치료받는 경우가 별로 없는 실정이다. 간세포암의 전신 치료 약제로는 소라페닙 외에도 종양의 다른 신호전달체계나 표적을 목표로 다양한 표적치료제가 개발된 바 있고 다른 고형암과 마찬가지로 세포독성 항암제도 이용되고 있으며 최근 면역 항암제도 간세포암에서 좋은 효과를 나타내지 않을까 하는 기대감으로 3상 연구가 진행되고 있다.
표적치료제의 경우 간세포암에서 발현되거나 간세포암의 성장과 진행에 관련됐다고 알려진 다양한 표적 물질을 목표로 신약이 개발됐으나 현재까지 소라페닙보다 더 좋은 결과가 증명된 표적치료제는 없다. 세포독성 항암제의 경우 진료 현장에서 치료로 이용되고 있긴 하지만 기본적으로 간세포암 환자들의 간 기능이 저하돼 있다 보니 항암제의 용량에도 제한이 있을 뿐 아니라 간세포암 환자를 대상으로 한 3상 임상연구가 거의 없고 소라페닙과 비교한 한 연구에서는 결국 항암제 독성만 더 가중될 뿐 생존기간의 향상을 보이지 않았기 때문에 매우 제한적으로 간 기능이 좋으면서 전신상태가 좋은 환자들을 대상으로만 세포독성 항암제 치료가 이용되고 있다.
이에 비해 면역 치료의 경우 직접 세포독성을 나타내지 않고 종양으로 인한 환자의 면역반응을 이용한 치료이면서 과거 간세포암의 기저 원인이 간염 바이러스라는 점을 고려해 오래전부터 치료방법으로 효과를 검증하기 위한 연구가 시도돼왔다. 그러나 과거의 면역세포 치료는 실험단계에서 실패한 경우가 많았는데, 이는 간세포암의 미세 환경의 특성상 면역반응이 억제돼 있을 뿐 아니라 간조직의 여러 세포들이 이러한 면역반응을 억제하는데 기여하다보니 면역세포가 주입됐다 하더라도 종양의 성장을 억제하거나 죽일 수 있을 만큼의 면역반응이 일어나지 않기 때문이라고 생각된다. 면역세포 치료는 NK 세포나 수지상 세포와 같은 면역세포를 이용하는 방법도 있고 합성된 백신, 혹은 환자의 건강 T 림프구를 활성화시켜 다시 주입하는 방법 등이 있다. 그런데 이들을 이용한 과거 연구에서 생각보다 강한 면역반응을 일으키지 않았기 때문에 전신 치료가 필요한 전이된 간세포암의 치료로는 아직 효과가 검증된 바가 없다. 단, 수술을 받아서 눈에 보이는 종양이 제거된 상태에서 미세 세포 단위의 잔류 종양을 조절하고자 할 때에는 독성이 적으면서도 효과를 기대할 만하다는 보고들이 있어 향후 이에 대한 검증이 필요할 것이다.
최근 바이러스를 이용한 면역치료, JX-594(Pexa-vac)의 2상 임상연구에서 좋은 결과가 보고되어 있어 소라페닙과 병합했을 때 생존기간이 연장되는지에 대한 연구가 진행될 예정이다. 최근 흑색종, 신세포암, 폐암 등에서 괄목할 만한 효과를 보이면서 독성이 적은 면역항암제의 경우 간세포암에서도 그 효과를 기대할 만한 이론적 배경이 제시되어 현재 2상 및 3상 임상 연구가 진행 중이다.
그러나 그동안의 다양한 연구에서 간세포암의 치료에 획기적이라고 할 만한 치료제가 아직까지 보고된 것이 없는데 이것은 앞서 언급한 바와 같이 간세포암의 다양성과 면역 억제 환경, 기저질환인 만성 간질환 등의 영향이 크다. 따라서 한 가지 약제 방법으로는 좋은 효과를 기대할 수 없을 것이다. 기존의 다른 고형암의 경우 서로 다른 작용을 하는 세포독성 항암제 2가지 이상을 병합해 치료하듯이, 간세포암에서도 서로 다른 기전으로 작용하는 치료법을 병합하여 효과를 극대화할 수 있는 방법을 고려해야 할 시점이다. 예를 들어 기존 간세포암의 치료로 이용되고 있는 고주파 온열요법이나 과거 단일 요법으로 시도되었던 면역세포 치료 등은 간세포암 치료 직후에 간세포암의 주위의 면역 억제 환경을 일시적으로 면역 강화 환경으로 바꾸어 준다. 이때, 이러한 면역 환경을 이용한 면역항암제를 투약하였을 때 상호 보완적인 상승효과를 기대할 수 있을 것이다. 또한 단일로는 효과를 기대하기는커녕 독성만 가중되었던 세포독성 항암제의 경우 여러 실험실 결과에서 간 조직 내 면역세포를 불러 모으고 면역반응을 잘 일으킬 수 있는 환경으로 전환시킨다는 보고가 있었다. 항암제를 투약 후 면역반응이 강화된 환경으로 전환된 시점에 이를 이용한 면역항암제 혹은 면역 치료제를 주입하게 되면 일시적으로 강화된 면역반응을 극대화시켜 항종양효과를 기대할 수 있을 것이다. 이미 표적치료제도 단일 요법으로는 큰 효과를 기대할 수 없지만 표적치료제 투약 후 면역환경을 변화시킨다는 것이 실험실 결과에서 증명되었기 때문에 기존의 표적치료제와 면역항암제와의 병용 요법도 기대해볼 수 있다. 단, 면역반응이 치료방법에 따라 어떻게 나타날지, 어떤 시점으로 얼마 동안 지속될지 그 효과는 어떻게 반영될 지 좀더 연구가 필요한 상태이며 이에 대한 연구 결과를 토대로 기존의 단일 요법과 면역치료제의 병용 요법을 어떤 용량으로, 어떤 순서로, 어떤 간격으로 할지에 대해서는 좀더 자료가 필요할 것이다.
요약하자면 현재까지 국소치료가 불가능한 간세포암에서의 단일 요법은 매우 제한적인 효과만을 보이기 때문에 간세포암의 종양 미세환경을 극복하기 위한 치료방법의 개발이 필요하다. 새로운 치료법의 개발도 중요하지만 기존의 단일 요법으로 인해 발생하는 간세포암의 면역반응을 이용한 면역치료제의 병합 효과를 기대하고 있으며 이를 위한 향후 연구가 필요할 것으로 생각된다.
이명아 가톨릭대 의대를 졸업하고, 동대학교 내과에서 레지던트 및 임상강사로 일했다. 현재 가톨릭대 의대 내과학교실 종양내과 교수로 재직 중이며, 서울성모병원 인체유래물 은행장과 가톨릭 중앙의료원 임상지원센터 연구지원 부장으로 활동하고 있다. 미국 코넬대 의대 세포발생 생물학과에서 연구교수로 일했고, 한국임상암학회 심사위원장, 건강보험 심사평가원 항암제 전문위원 등으로도 활동 중이다.
글 이명아(가톨릭대 의대 내과 교수) 사진 셔터스톡
엠프레스 엠프레스 편집팀 mpress@mpress.kr
출처 : http://health.chosun.com/news/dailynews_view.jsp?mn_idx=183990
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