암 치료의 케톤 식이 요법(ketogenesis dietotherapy)
암 세포의 대사 이상을 타깃으로 한 치료가 주목을 받고 있다
암 세포가 포도당(글루코오스)을 많이 섭취하는 것은 잘 알려져 있습니다. 암세포가 수를 늘려 가기 위해서는 막대한 에너지의 생산과 세포를 구성하는 성분(핵산이나 세포막 등)의 합성이 필요하지만, 암 세포에 있어서 에너지 생산과 물질 합성의 주된 재료는 포도당이기 때문입니다. 많은 암 세포의 표면(세포막)에는 세포 내에 포도당을 흡수하는 포도당 수송체(글루코오스 트랜스포터))라는 단백질의 양이 증가하고, 정상 세포에 비해 수 배~수십 배의 포도당을 흡수해서 소비하고 있습니다.
암 검사법으로 PET(Positron Emission Tomography:양전자 방출 단층 촬영)라는 것이 있습니다. 이것은 불소 동위 원소로 표식한 포도당(18F-플루오로데 옥시 글루코스)을 주사하고 이 약제가 암 조직에 모이는 것을 화상화하여 것으로 암의 유무 및 위치를 확인하는 검사 방법입니다. 정상 세포에 비해 포도당 흡수가 매우 높은 암세포의 특성을 이용한 검사법입니다.
따라서 암세포는 포도당 소비가 많기 때문에, 암 세포가 포도당을 사용할 수 없게 되면 암 세포의 증식을 억제하여 사멸시킬 수 있습니다. 정상 세포는 포도당이 없어도 지방을 연소시켜 에너지를 생산 수 있고, 지방과 단백질과 비타민과 미네랄만 있으면 세포를 늘려 몸을 정상으로 유지할 수 있습니다.
당질(탄수화물)은 오대 영양소의 하나입니다만, 지방(지질)과 단백질과 비타민과 미네랄은 신체에 필요하지만, 탄수화물만 필수 사항이 아닙니다. 에너지 원으로 사용하기 쉽기 때문에 탄수화물이 주식으로 되어 있습니다만, 정상 세포는 지방을 에너지 원으로 사용할 수 있으므로 탄수화물은 없어도 곤란하지 않은 것입니다.
그러나 암세포는 탄수화물(포도당)이 필수입니다. 탄수화물에서 얻은 포도당을 사용할 수 없게 되면 암 세포는 증식도 생존도 할 수 없습니다. 즉, 탄수화물은 암 세포에 필수 영양소이지만, 정상 세포에는 필수는 아니라고 말할 수 있습니다.
이 차이를 이용하면 암세포만을 선택적으로 군량 공격(영양을 차단)을 해서 사멸시킬 수있는 것입니다.
암은 다양한 유전자 변이의 축적에 의해 발생하지만, 암 유전자와 암 억제 유전자 등 세포의 암화에 관련되어 있는 유전자는 많이 있습니다. 또한 세포의 증식과 사멸을 조절하는 신호 전달 체계는 매우 복잡한 네트워크를 형성하고 있습니다. 게다가 유전자 변이의 종류와 이상을 일으키고 있는 신호 전달계는 개별 암 조직에 따라 다르며, 동일한 암 조직에도 유전자 변이에 차이가 있는 암 세포가 혼재되어 있습니다. 결국, 암 조직이라고 하는 것은 매우 불균일 한 암 세포의 집단인 것임을 알고 있습니다.
이러한 다양한 유전자 이상을 가진 암세포에 대해, 유전자 변이 및 신호 전달계의 이상을 타깃으로 한 치료법에 한계가 있는 것은 분명합니다. 그러나 암 세포가 증식하기 위해서는 에너지를 만드는 연료와 세포를 만드는 재료가 필요하며, 이 연료와 재료의 획득을 저지하면, 그 암 세포가 어떤 유전자 이상을 가지고 있는 것과 관계없이 증식을 저지해서 사멸시킬 수 있습니다.
최근 암 세포의 대사 이상(에너지 생산 및 물질 합성의 항진)이 암 치료의 타깃으로 한 것이 주목을 받게 되었습니다. 엑셀과 브레이크가 고장나서 맹렬한 스피드로 폭주하고 있는 차를 세우 방법으로 엑셀과 브레이크를 수리하거나, 또는 차 자체를 부수는 방법도 있습니다만, 그것보다 연료를 고갈시켜 보급하지 않도록 하면 어떤 원인으로 폭주하고있는 차도 확실하게 세울 수 있는 것입니다.
그림 : 암세포 차로 비유하면 「엑셀과 브레이크의 결함으로 폭주하는 차 "와 같은 것입니다. 암 유전자의 활성화는 "엑셀을 계속 밟은 상태"이며 암 억제 유전자가 작동하지 않는 이유는 "브레이크가 망가진 상태 "와 동일합니다. 이러한 폭주자동차를 세우는 수단으로 연료 탱크에서 연료를 빼거나 엔진을 제어하는 전위 계통을 멈추는 등의 방법이 있습니다. 암 치료에서도 암 세포의 연료인 포도당을 고갈시키거나 암 세포의 에너지 생산 시스템을 제어하는 신호 전달 체계를 억제하면 암 세포의 폭주(증식)을 막을 수 있습니다.
지방이 연소하면 케톤체가 생긴다
우리의 몸을 움직이는 에너지는 음식에서 체내에 흡수된 탄수화물이나 지방과 단백질을 세포 내에서 분해하여 ATP를 생성하여 얻고 있습니다. ATP는 아데노신 3인산(Adenosine Triphosphate)의 약자로 아데노신에 화학 에너지 물질인 인산이 3개 결합한 것입니다. 인산을 분리할 때 에너지가 생겨 세포 내에서 에너지의 저장 및 공급을 행하는 에너지 통화와 같은 분자입니다. 세포는 탄수화물이나 지방에 저장되어있는 화학 에너지를 ATP분자에 포획되어, 근육의 수축과 물질 합성 등 세포의 업무에 사용되고 있습니다.
그림 : ATP (아데노신3 인산)은 질소성 염기인 아데닌이 리보오스에 결합하고 그 리보오스에 3개의 인산염 그룹이 함께 결합되어 있는 분자입니다. ATP에서 가수 분해에 의해 인산염 그룹이 분리될 때 에너지가 방출됩니다. 세포는 화학적인 일을 하는 데 필요한 에너지의 획득과 이동에 관해서 ATP를 사용하고, ATP는 생체 내에서 에너지 통화로 기능하고 있습니다.
몸 속에서 처음 사용되는 저장 에너지원은 근육 세포와 간세포에 저장되어있는 글리코겐입니다. 글리코겐은 포도당이 다수 결합한 것으로, 일반적으로 체내에는 100~300g 정도 밖에 저장되지 않습니다. 따라서 단식을 하면 저장되었던 글리코겐은 몇 시간에서 반나절 정도에서 고갈됩니다.
글리코겐이 고갈되면 세포는 지방을 연소시켜 ATP를 생산하게 됩니다. 체내의 지방은 지방 분해 효소인 리파아제의 작용으로 글리세롤(글리세린이라고도 함)과 지방산으로 분해되며, 글리세롤은 포도당으로 변환되어 에너지 원이 되고, 지방산은 세포의 미토콘드리아라는 소기관으로 더욱 분해되어 ATP 생산에 사용됩니다.
포도당이 고갈된 상태에서 지방산이 연소할 때 간에서는 케톤체(아세트초산과 β-히드록시부티르산)이라는 물질이 생깁니다. 이 케톤체는 뇌에 에너지 원을 공급하기 위해 간장에서 만들어지는 물질입니다.
일반적으로 뇌는 포도당만을 에너지 원으로 사용합니다. 지방산은 혈액 뇌관문을 통과할 수 없기 때문에 뇌는 지방산을 에너지 원으로 사용할 수 없습니다. 몸은 포도당이 고갈될 때 뇌를 위한 에너지 원을 만들어야 합니다. 그래서 간에서 지방산을 분해하는 과정에서 케톤체를 생성하도록 진화한 것입니다.
케톤체는 수용성으로 세포막과 혈액뇌관문을 쉽게 통과하고, 골격근, 심장과 신장 및 뇌 등 여러 장기에 옮겨져 이러한 세포의 미토콘드리아에서 대사되어 포도당의 대체 에너지 원으로 이용됩니다. 특히 뇌에 포도당이 고갈될 때의 유일한 에너지 원이 됩니다.
그림 : 중성 지방(트리글리세라이드)은 지방 분해 효소(리파아제)의 작용으로 글리세롤과 지방산으로 분해되며, 지방산은 세포의 미토콘드리아에서 β산화를 받아서 아세틸 CoA가 생산되며. 이 아세틸 CoA가 TCA 회로(구연산 회로)에서 대사되어 에너지(ATP)를 생산합니다. 기아 상태 등 포도당(글루코오스)이 고갈된 상태에서 지방산의 분해가 항진되어, 간 세포의 미토콘드리아에서는 과잉 생산된 아세틸 CoA의 일부는 아세트아세틸 CoA를 거쳐 아세트아세트산, β 히드록시부티르산, 아세톤으로 변환됩니다.
이 세 가지를 케톤체라고 말합니다. 아세트초산과 β히드록시부티르산은 간세포에서 혈액으로 들어가 다른 장기·조직 세포에 운반되어 다시 아세틸 CoA로 변환되어 TCA 회로에서 ATP생산에 사용됩니다. 케톤체는 글루코오스가 고갈되었을 때의 대체 에너지 원으로써, 단식 시 등에서 일상적으로 생산되고 있습니다.
정상 세포(간세포와 적혈구 제외)은 에너지 원으로 케톤체를 사용할 수 있지만 암 세포는 케톤체를 에너지로 바꾸는 효소가 결핍되어 있으므로 글루코오스을 감소시켜 케톤체를 늘리면 암세포만을 영양 차단(병량공격)할 수 있습니다.
케톤체를 늘리면 암 세포는 사멸한다
케톤체라고 하는 것은 포도당이 고갈될 때 지방이 분해할 수 있는 생리적 연료입니다. 간세포와 적혈구 이외의 정상 세포는 케톤체를 에너지 원으로 사용할 수 있습니다. 간세포는 다른 조직을 위해 케톤체를 생산하는 공장이며, 만들어진 케톤체를 직접 소비하지 않도록, 케톤체를 에너지로 변환하는 효소가 결손되어있는 것입니다. 적혈구는 미토콘드리아가 없기 때문에 케톤체를 대사할 수 없습니다. 다른 정상 세포는 케톤체를 대사하여 ATP로 변환 할 수 있습니다.
암 세포는 케톤체를 에너지로 변환하는 효소계의 활성이 저하되어 있으므로, 케톤체를 에너지 원으로 사용할 수 없습니다. 또한 암세포에서 세포를 늘리기 위해 지방산을 합성하는 효소계의 활성이 매우 높아지고 있습니다만, 반대로 지방산을 분해하여 에너지를 생산하는 효소의 활성이 저하되어 있습니다.
즉, 체내의 포도당의 양을 줄이고 지방산의 분해로 ATP를 얻고 있는 몸 상태를 만들어 내면, 미토콘드리아의 기능이 정상인 정상 세포는 지방산 대사에 의해 ATP를 효율적으로 생산할 수 있기 때문에 생존할 수 있는데 반해, 암 세포는 지방산에서 ATP를 생산할 수 없기 때문에 에너지가 고갈되어 사멸하는 것입니다.
또한 케톤체인 아세트초산과 β히드록시부티르산에는 자체에 항암 작용이 있습니다. 암세포와 정상 섬유아세포의 배양 세포를 사용한 실험에서 배양액에 아세트초산과 β히드록시부티르산을 첨가하면 정상 섬유아세포의 증식은 억제되지 않고 암세포의 증식은 용량 의존적으로 억제되는 것으로 보고되었습니다. 케톤체가 암 세포의 포도당 흡수와 신진 대사를 억제하기 위한 것이라고 생각합니다.
또한 암 세포를 이식한 동물 실험에서도 케톤체를 많이 나오게하는 중쇄 지방산이 풍부한 고지방 음식을 주면, 종양의 성장이 억제되어 암으로 인한 체중 감소를 방지하는 것이 보고되었습니다. 진행성 암에서는 탄수화물이 많은 식사보다 탄수화물을 줄이고 지방과 단백질을 늘렸던 쪽이 증상의 개선이나 암의 진행 억제에 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.
인슐린 분비를 감소시키면 암세포의 증식은 멈춘다
탄수화물 섭취를 줄이는 것만으로, 암세포의 증식을 억제할 수 있습니다. 그 이유는 고혈당(혈중 포도당 농도가 높은 상태)과 인슐린이 모두 암세포 증식을 자극하는 작용이 있기 때문입니다. 따라서 혈당과 인슐린 분비가 줄어들면 암 세포의 증식 자극이 저하될 수 있게 됩니다.
암 세포는 포도당을 에너지원으로 대량으로 흡수하고 있기 때문에, 고혈당은 암세포의 증식에 유리하게 됩니다. 암세포는 포도당을 먹이로 증식하고있는 것입니다. 고혈당은 활성 산소의 생산을 증가시키고, 혈관 내피 세포와 기저막에 손상을 주고 혈관 투과성을 높여, 전이를 일으키기 쉽게 하는 의견도 있습니다. 고혈당은 대식세포를 활성화해서 염증성 사이토카인(TNF-α와 IL-6 등)의 생산을 자극합니다. 염증성 사이토카인은 암세포의 증식, 침윤과 전이를 촉진합니다.
식사로 탄수화물을 섭취하면 혈당이 올라갑니다. 혈당치가 올라가면 몸은 췌장에서 인슐린이라는 호르몬을 분비하여 혈당을 낮추려고 합니다. 인슐린은 포도당이 근육 조직과 지방 조직으로 과대 흡수하게 하고, 포도당의 분해를 촉진합니다. 또한 간에서는 글리코겐의 합성을 촉진하고 지방 조직에서는 지방의 합성이 촉진됩니다. 이처럼 인슐린은 포도당의 분해와 글리코겐이나 지방의 합성을 모두 높이는 것에 의해 혈당을 낮춥니다.
인슐린은 식후 혈당치을 낮추는 것이 주된 작용하지만, 암세포의 증식을 촉진하는 작용도 있습니다. 암세포의 표면(세포막)에 있는 인슐린 수용체에 인슐린이 결합하면 세포 증식 신호가 활성화되어 암의 발육과 전이가 촉진됩니다.
그림 : 탄수화물이 많은 식사는 혈당을 올리고 상승한 혈당치을 낮추기 위하여 인슐린의 분비량도 많아집니다. 인슐린 자체에 암세포의 증식과 침윤 · 전이를 촉진하는 작용이 있습니다. 인슐린은 지방의 합성과 축적을 촉진하여 비만을 일으키는 원인이 되고, 비만은 인슐린 저항성을 높이기 위해, 인슐린의 분비가 증가시키는 악순환을 형성합니다. 따라서 탄수화물을 줄이는 것은 암 세포의 발생, 증식이나 진전을 억제하는 효과가 있습니다.
또한 인슐린은 암 세포의 증식을 촉진하는 인슐린 유사성장인자-1(IGF-1)의 활성을 높입니다. 고 인슐린 혈증은 IGF-1의 활성을 제어하는 IGF-1 결합 단백질을 간에서의 생산량을 감소시켜, 그 결과 IGF-1의 활성이 높아지기 때문입니다. 신체의 성장을 촉진하는 성장 호르몬은 간에 작용하여 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)을 분비시키고, 이 IGF-1이 표적 조직의 세포 분열을 자극합니다.
따라서 많은 장기나 조직 세포에 IGF-1 수용체가 있으며, 그 세포에서 발생하는 암 세포의 대부분이 IGF-1 수용체를 가지고 있습니다. IGF-1은 70개의 아미노산으로 되어있고, 인슐린과 비슷한 구조를 하고 있습니다. IGF-1 수용체와 인슐린 수용체도 유사하며, IGF-1과 인슐린이 교차 반응하는 것으로 알려져 있습니다.
인슐린과 IGF-1은 각각의 수용체에 결합되어 세포를 자극하면 세포 증식과 신진 대사를 촉진하는 신호 전달 경로를 활성화하여 영양소 섭취와 에너지 생산을 높여, 세포 증식과 혈관 신생 및 전이를 촉진하고 항암제 저항성을 높입니다.
탄수화물이 많은 식사로 혈당이 올라가면 인슐린의 분비가 증가해서 한층 인슐린 유사 성장 인자-1의 생산과 활동도 높아지게 됩니다. 탄수화물을 섭취하지 않으면 혈당, 인슐린의 분비와 인슐린 양 성장 인자-1의 생산도 증가하지 않기 때문에 암 세포의 증식을 자극하는 것이 없게 됩니다.
배양한 암세포를 사용한 실험에서 배양액의 포도당 농도를 높이면 암 세포의 증식, 전이 및 침윤이 촉진됩니다. 고농도의 포도당이 있는 상태에서 인슐린을 첨가하면 증식 신호 전달계의 자극에 의해 증식과 침윤 기능은 더욱 촉진됩니다. 생체에서도 마찬가지로, 식사 때마다 혈당과 인슐린이 상승하면 그 때마다 암세포의 증식을 자극하게 되는 것입니다. 따라서 탄수화물의 섭취를 줄여, 혈당과 인슐린이 상승하지 않도록 하면 그것으로 암 세포의 증식을 억제하는 효과를 기대할 수 있습니다.
그림 : 글루코오스(포도당)과 인슐린은 직접적으로 암세포의 증식을 촉진하는 작용이 있습니다. 또한 고 인슐린 혈증은 인슐린과 유사 성장 인자(IGF-1)를 통해서 증식, 전이와 항암제 저항성을 촉진합니다. 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자는 그 수용체에 결합하는 것에 의해 수용체 티로신키나아제 도메인을 인산화하고 증식과 생존에 중요한 역할을 다하는 세포 내 신호 전달계 Ras/Raf/MAPK 경로와 PI3K/AKT/mTOR 경로를 활성화합니다. 칼로리 제한이나 탄수화물 제한은 이러한 경로를 차단함으로써 항암 작용을 발휘합니다.
탄수화물을 제한하면 고지방식사도 암을 촉진하지 않는다
암의 발생이나 재발의 예방을 목적으로 한 식이 요법에서는 지방을 줄이는 것이 추천되고 있습니다. 전체 칼로리의
45~65%를 탄수화물에서 섭취하고, 지방의 칼로리는 식사 전체 칼로리의 20~30% 정도가 바람직하다고 말하는 것이 일반적인 의견입니다.
그러나 지방의 지나친 섭취가 위험한 것은 탄수화물을 주식으로 한 경우입니다. 식사에서 섭취 칼로리의 절반 이상을 탄수화물에서 섭취하는 식사 내용에서는 지방의 과다 섭취는 발암 위험을 높입니다. 그러나 탄수화물을 제한하는 경우에는 고 지방식은 발암 위험을 높이지 않습니다. 그 첫 번째 이유는 지방을 섭취해도 혈당과 인슐린의 분비도 증가하지 않기 때문입니다.
또한 암이나 동맥 경화의 원인이 되는 것은 동물성 포화 지방산과 ω6 불포화 지방산이 많은 일부 식물성 기름을 많이 섭취한 경우입니다. 반대로, 올레인산을 포함한 올리브 오일과 ω3 불포화 지방산의 다가 불포화 지방산(EPA)과 도코사헥사엔산(DHA)를 포함한 어유, α 리놀렌산을 포함한 아마씨 기름(flax seed oil)와 차조기 기름(들기름)을 많이 섭취하면 암도 동맥 경화성 질환도 줄일 수 있는 것이 밝혀졌습니다. 즉, 탄수화물의 섭취를 줄이는 것과 암 예방에 유효한 지방을 중심으로 식사를 하면, 지방 섭취량이 늘어도 암 세포의 증식을 촉진하는 것은 없을 것입니다.
단식과 같은 효과가 있는 케톤 식이 요법
암 세포에 포도당을 주지 않는다는 목적이라면 단식 요법이나 칼로리 제한은 효과가 있습니다만, 단식 요법은 체중이 감소하여 영양소가 부족한 단점이 있고, 칼로리 제한도 체중이나 체력을 저하시키는 단점이 있습니다.
항암제 등으로 치료를 하는 동안은 단식과 칼로리 제한은 실시하기 어렵다고 말하지 않을 수 없습니다. 단식과 같은 효과가 있고, 체력도 영양 상태도 악화시키지 않는 식이요법으로 케톤 식이 요법이 있습니다. 이것은 당류의 섭취를 극단적으로 줄이고 지방을 많이 섭취하여 케톤체를 생산시킨다는 식사로 간질의 식이 요법으로 확립된 식사법입니다.
케톤체는 포도당이 고갈될 때 간에서 지방산의 분해가 항진했을 때 생기는 물질입니다. 정상 세포는 케톤체를 사용하여 에너지(ATP)를 생산할 수 있지만, 많은 암세포는 케톤체를 사용할 수 없습니다. 케톤체에서 ATP를 생산하는 데 필요한 효소의 활성이 저하되어 있기 때문입니다. 그래서 암세포가 이용할 수 있는 포도당의 양을 감소시키고 암세포를 사용할 수 없는 케톤체를 늘려 암세포만을 사멸시키는 식이 요법으로 케톤 식이 요법이 주목을 받고 있습니다.
식사의 탄수화물을 제한해서 혈당과 인슐린의 분비를 저하시키면, 암세포의 증식을 억제할 수 있습니다. 케톤체를 늘리면 또한 항암 작용이 강화된다는 이론입니다. 암세포만을 병량 공격(암세포의 영양을 차단)할 수 있는 식이 요법이라고 말할 수 있습니다.
중쇄 지방산은 케톤체의 생산 효율을 높인다
지방은 글리세롤(글리세린이라고도 함) 1분자에 3분자의 지방산이 결합된 구조를 하고 있습니다. 식사로 섭취한 지방은 십이지장에서 담즙과 섞여 유화되어 위액이나 이자액의 리파아제에 의해 글리세롤과 지방산으로 분해되어 흡수됩니다. 글리세롤은 간에서 포도당으로 변환되어 에너지원이 됩니다. 지방산은 복수의 탄화수소(CH2)가 연결된 사슬로 구성되며, 탄소수가 7이하인 것을 단쇄 지방산, 8-12인 것을 중쇄 지방산, 13이상을 장쇄 지방산이라고 합니다.
장쇄 지방산은 장벽을 통과하면 장관 점막 상피 세포내에서 다시 글리세롤과 결합하여 중성 지방(트리글리세리드)이 되어, 단백질 등과 함께 카이로 마이크론이라는 리포 단백질 입자로 됩니다. 카이로 마이크론으로 된 지방산은 림프관이나 혈관을 통해 지방 조직 및 근육 조직에 옮겨져 일단 저장되고, 글리코겐이 고갈될 때 분해되어 천천히 소모됩니다. 즉, 장쇄 지방산은 에너지로 대사되기 어렵고, 체지방으로 축적되기 쉬운 지방산입니다.
한편, 중쇄 지방산은 분자가 작기 때문에 소화기관에서 효율적으로 흡수되고, 카이로 미크론을 만들지 않고, 문맥에 들어가서 간장에 옮겨져, 간 세포의 미토콘드리아에서 빠르게 산화되어 대량의 ATP와 케톤체를 만드는 특징이 있습니다. 중쇄 지방산은 에너지로 연소되는 효율이 높고, 체지방으로 축적되기 어렵기 때문에, 최근에는 중쇄 지방산을 포함한 지방(중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 중쇄 중성 지방)은 다이어트와 건강에 좋은 기름으로 급속히 보급되고 있습니다. 수술 후 또는 미숙아의 영양 보급에 의료 현장에서도 사용되는 건강한 지방입니다.
장쇄 지방산은 당류가 존재하면 케톤체 생산이 억제되지만 중쇄 지방산에서 케톤체를 만드는 경로는 탄수화물의 영향을 거의받지 않고 케톤체가 다량으로 생산됩니다. 간에서 쉽게 분해되는 중쇄 지방산을 이용하면 지방의 비율을 60% 정도로 감소하고, 탄수화물을 1일 40~60g정도 섭취해도, 케톤체를 대량으로 생산할 수 있습니다.
일본에서 사용되는 식용유 (채종유(카놀라유), 콩기름, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 해바라기 기름, 옥수수 기름 등)은 장쇄 지방산(탄소수가 13 이상)이 주성분입니다. 한편, 중쇄 지방산(탄소수가 8 ~ 12)을 많이 포함한 기름으로 야자유 (코코넛 오일)가 있습니다.
코코넛 오일은 60~70% 중쇄 지방산 트리글리 세리드(중쇄 지방)가 포함되어 있지만 케톤 식이 요법용의 중쇄 지방산 트리글리 세리드 100% 오일 (킷 세이약품의 맥톤 오일이나 日淸오이리오사 의 MCT 오일)도 시판되고 있습니다. 중쇄 지방산이 장쇄 지방산보다 케톤체를 많이 산 생산할 수 있어, 탄수화물과 단백질의 허용량이 높기 때문에, 보다 요리가 쉽고 먹기 쉬운 케톤식을 만들 수 있습니다.
이와 같이 중쇄 지방을 잘 이용하는 것이 암 치료에 대한 중쇄 지방 케톤 식이 요법 치료의 포인트가 됩니다. 고전적인 케톤 식이 요법은 지방 : 비 지방 (탄수화물 + 단백질)을 4:1 정도로 하고 있습니다만, 중쇄 지방산을 많이 사용하면 이 비율을 2이하로 줄일 수 있습니다.
지방은 글리세롤(글리세린이라고도 함) 1분자에 3분자의 지방산이 결합한 구조를 하고 있으며, 이것을 중성 지방(트리글리 세리드)이라고 합니다. 식사로 섭취한 지방은 십이지장과 소장에서 이자액의 리파아제에 의해 가수 분해되어 트리글리 세리드 (중성 지방)에서 지방산과 글리세롤이 분리됩니다. 글리세롤은 수용성이므로 그대로 소장에서 모세 혈관에 흡수되어, 解糖系에서 대사되고, 糖 신생에 의해 포도당으로 변환됩니다.
지방산은 물에는 불용성이지만, 쓸개에서 십이지장으로 분비되는 담즙에 포함된 담즙산과 포스파티딜콜린과 콜레스테롤에 의해 유화된 미셀을 형성합니다. 미셀이라고 하는 것은, 물에 친숙해지는 부분(친수기)과 기름에 친숙해지는 부분(친유기)를 갖는 물질이 물속에서 친수기를 밖으로, 친유기를 안쪽으로 구상으로 회합한 입자입니다. 미셀은 수용성으로 수동 확산에 의해 소화기관 점막의 흡수 상피 세포에 흡수됩니다.
지방산이 장관에서 흡수될 때, 지방산의 크기(탄소 사슬의 길이)의 차이에 의해 대사되는 방법이 다릅니다. 탄소수가 13이상의 장쇄 지방산의 경우는 장벽을 통과하면 장관 점막 상피 세포에서 다시 글리세롤과 결합하여 중성 지방(트리글리 세리드)이 되어, 단백질 등과 함께 카이로 마이크론이라는 리포 단백질 입자가 됩니다.
카이로 미크론은 림프관에서 흉관에 들어가, 쇄골하 정맥에서 대순환계에 들어가 전신으로 운반됩니다. 주로 지방 조직 및 근육 조직에 흡수되어, 일단 저장되고 나서 글리코겐이 고갈될 때 분해되어 천천히 소모됩니다. 즉, 장쇄 지방산은 에너지로 대사되기 어렵고, 체지방으로 축적되기 쉬운 지방산입니다.
탄소수가 8~12인 중쇄 지방산은 담즙산에 의한 미셀화는 불필요하고, 소장 흡수 세포에 쉽게 흡수되어, 분자가 작기 때문에 장관에서 모세 혈관에 흡수되어 장쇄 지방산처럼 중성 지방으로 재 합성되지 않아 카이로 미크론을 만들지 않고 유리 지방산의 상태로 문맥에 들어가서 간에 옮겨져 신속하게 에너지 원이 되어 대사됩니다.
중쇄 지방산은 간 세포 내 미토콘드리아에 들어가 탄소 분자가 1개 간격으로 산화되는 β산화라는 과정에 들어가 아세틸 CoA를 만들고, TCA 회로에 들어가 대사되지만, 포도당의 공급이 적은 상황에서는 아세틸 CoA는 케톤체 생산에 사용됩니다. 지방산이 β산화 때문에 미토콘드리아에 흡수될 때, 장쇄 지방산 L-카르니틴이 필요하지만, 중쇄 지방산은 L-카르니틴의 도움없이 미토콘드리아에 들어가 신속하게 대사됩니다. 중쇄 지방산은 에너지로 연소되는 효율이 높고, 체지방으로 축적되기 어려운 지방산입니다.
중쇄 지방산은 장쇄 지방산보다 약 4배나 흡수가 빠르고 대사도 5~10배나 빠른 것으로 알려져 있습니다. 따라서 중쇄 지방산의 에너지 이용 속도가 빠르기 때문에, 격렬한 운동의 지속 시간을 연장하는 효과도 보고되었습니다. 또한 장쇄 지방산은 감염 방어 및 면역 체계에 부하가 걸리지만 중쇄 지방은 영향이 적고, 또한 조직에 축적 경향과 장기 손상의 원인이 되는 지질 과산화 반응도 적기 때문에, 보다 안전하게 섭취 수 있습니다.
장쇄 지방산은 당류가 존재하면 케톤체 생산이 억제되지만 중쇄 지방산에서 케톤체를 만드는 경로는 당질의 영향을 거의받지 않고 케톤체가 다량으로 생산됩니다. 간에서 바로 분해되는 중쇄 지방산을 이용하면 케톤체를 대량으로 생산할 수 있습니다.
케톤식은 안전한 식이 요법이다
케톤 식이 요법이라고 하는 것은, 체내에서 케톤체가 많이 생산되도록 고안된 식사입니다. 예로부터 다양한 질환에 단식 요법이 행해져 왔으며, 특히 간질 발작이 단식에 의해 감소하는 것은 오래 전부터 알려져 있었습니다. 그리고 지방을 많게, 탄수화물이 적은 음식을 섭취하면 단식에 상응하는 효과를 얻을 수 있다는 생각을 바탕으로 1920년대에 미국의 메이요 클리닉에서 케톤 식이 요법(ketogenic diet)가 발안되었습니다.
1960년대에는 중쇄 지방산을 사용하면 케톤체의 생산 효율이 높아지는 것으로 밝혀져, 중쇄 지방산을 이용한 케톤 식이 요법이 이용되고 있습니다. 따라서 케톤 식이 요법 자체는 매우 역사가 오래된 식이 요법입니다. 케톤 식이 요법은 난치성 간질의 치료 이외에 포도당을 세포 속으로 흡수할 수 없는 글루코오스 트랜스포터 1형 결핍증에 매우 효과적이고 유일한 치료법으로도 이용되고 있습니다.
또한 케톤체는 뇌신경의 에너지 대사를 개선하고 활성 산소와 염증에서 신경 세포를 보호하는 작용이 있으므로 케톤 식이 요법 치료는 알츠하이머와 파킨슨병과 뇌졸중 등의 원인이 되는 신경 세포 장애의 진행 억제에도 이용되고 있습니다.
케토시스(케톤증:ketosis)는 혈중 케톤체가 증가된 상태입니다. 케톤체 아세트초산과 β-히드록시부티르산은 산성이 강하기 때문에, 케톤체가 혈중에 많아지면 혈액이나 체액의 pH가 산성이 됩니다. 이처럼 케톤체가 증가하고 혈액이나 체액이 산성인 상태를 케톤산증(ketoacidosis)라고 합니다.
당뇨병성 케토애시도시스는 주로 제 1형 당뇨병 환자에서 일어나고, 인슐린이 부족한 상태에서 지방 대사가 항진하여, 혈중에 케톤체가 축적해서 애시도시스(산성혈증)을 초래하고, 심해지면 의식 장애를 일으키고, 치료하지 않으면 죽음에 이릅니다. 따라서 당뇨병 환자는 혈액속에 케톤체 농도 상승은 당뇨병의 악화를 나타내는 신호로 알려져 있기 때문에, 케톤체는 몸에 나쁜 물질이라고 생각되는 것이 많다고 생각합니다.
그러나 실제로, 인슐린의 기능이 정상일 때는 케톤체는 매우 안전한 에너지원입니다. 케톤체를 이용하는 효소가 없는 간세포와 미토콘드리아가 없는 적혈구를 제외한 모든 세포에서 아세틸 CoA로 변환되어 생리적인 에너지원으로 사용할 수 있으며, 일상적으로 생산되고 있는 것입니다.
케톤체는 포도당이나 지방산보다 우선적으로 이용됩니다. 단식하면 수일에서 혈중 케톤체는 기준치의 30~40배로 높은 값이 되지만, 인슐린의 작용이 유지되고있는 한 안전합니다. 일시적으로 산성 혈증(애시도시스)이 될 수도 있지만, 혈액의 완충 작용에 의해 정상적인 상태로 돌아갑니다. 케톤체의 상승이 무서운 것은 인슐린의 작용이 부족한 당뇨병의 경우이고, 당뇨병성 케톤산증은 인슐린 작용의 결핍을 전제로 한 병태입니다. 금식이나 당질 제한에 따른 케톤체 생산이 과다한 경우는 생리적인 것이며, 인슐린 작용이 정상이면 아무런 문제가 없습니다.
케톤 식이 요법으로 암이 줄어드는 임상보고가 늘고 있다
암을 이식한 쥐를 사용한 실험에서 케톤 식이 요법이 암의 증식 속도를 느리게 하고 생존기간을 연장 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. 이 경우 칼로리 제한을 병용하면 항 종양 효과가 높아지지만, 중쇄 지방산을 많이 써서 케톤체의 생산을 늘리는 케톤 식이 요법이라면 칼로리 제한을 하지 않고도 암 조직의 증식을 억제하고 생존 기간을 연장하는 것으로 확인되었습니다.
인간에서도 뇌종양 등의 악성 종양의 치료에 케톤 식이 요법의 효과가 보고되었습니다. 케톤 식이 요법에 의한 암 치료의 유효성이 처음 보고된 것은 1995년입니다. 미국 오하이오주 클리블랜드의 케이스 웨스턴 리저브 대학의 보고에서 진행성 소아암(뇌종양)환자에게 케톤 식이 요법을 사용하여 치료하고, 전신의 영양 상태에 영향을 주지 않고, 암세포의 증식을 억제할 수 있다는 임상 결과를 보고했습니다.
이 보고에는 진행성 악성 성상 세포종이라는 뇌종양의 소녀 2명에게, 중쇄 지방산 트리글리 세리드(중쇄 지방)을 60%,, 기타 지방 10%, 단백질 20%, 탄수화물 10%로 된 케톤 식이 요법을 사용하여 8주간 외래 통원 치료를 했습니다. 케톤 식이 요법을 시작하고 7일 후에는 혈당치은 정상 하한까지 떨어지고 혈중 케톤체는 20~30배로 증가했습니다. PET검사의 측정에서는 포도당의 흡수는 평균 21.8% 떨어졌습니다. 환자 중 한명은 임상 증상의 현저한 개선과 장기간의 연명 효과가 인정되었습니다. (J Am Coll Nutr 14 (2) (202) 8 .1995 년)
침윤성 성상 세포종 중에서도 가장 악성도가 높은 다형 신경교아종(glioblastoma multiforme)은 인간의 암 중에서도 특히 예후가 나쁜 암입니다. 완전히 제거할 수 있지만 대부분이 재발합니다. 수술 후 항암제와 방사선 조사를 병용한 치료가 표준이지만, 평균 생존 기간은 수 개월입니다.
이 치료가 어렵고, 예후가 불량한 뇌종양의 치료(항암제 치료 + 방사선 치료)에 케톤 식이 요법을 병용하면 지금까지 경험하지 못한 극적인 치료 효과를 얻을 수 있었다는 증례 보고가 있습니다. 수술로 완전히 절제할 수 없었던 65세 여성의 다형 신경 교아종 환자에 대해, 1일 섭취 칼로리를 600칼로리로 제한하고 케톤 비율을 4:1 (지방 : 단백질 + 탄수화물)로 설정한 케톤 식이 요법을 해서, 현저한 항 종양 효과가 인정되었습니다. (Nutrition & metabolism. 7:33, 2010년)
뇌종양 이외의 암에서도 케톤 식이 요법이 항암제 치료와 방사선 치료의 효과를 높이는 것으로 보고되었습니다. 인간의 위암를 누드 마우스에 이식한 실험 모델에서는 ω3 불포화 지방산과 중쇄 지방산을 사용한 케톤 식이 요법으로 사육하면 암의 증식이 느려 졌다는 보고가 있습니다. 어유의 도코사헥사엔산(DHA)과 다가불포화지방산(EPA)과 ω3불포화 지방산은 암 예방 효과와 암세포의 증식을 억제하는 효과가 보고되었습니다.
케톤 식이 요법은 진행성 암에 대해서도 안전하고 유효하다
악성도가 높은 대장암 세포를 마우스에 이식하여 암성 악액질을 일으키는 실험 모델에서 케톤 식이 요법의 효과를 검토한 연구가 있습니다. 암을 이식한 마우스는 암의 증식에 따라 몸의 지방과 근육의 양이 감소하고 체중이 줄어 듭니다. 따라서 암의 증대로 근육과 지방이 모두 감소하는 상태를 암성 악액질이라고 말합니다.
암 조직이 방출하는 염증성 사이토카인 등이 지방과 단백질의 분해(이화)을 진행시키는 것입니다. 이 실험 모델에서 총 칼로리의 80%를 중쇄 지방산에서 얻을 수 있도록 케톤 식이 요법을 해 주면, 체중 감소가 억제되고, 또한 종양 자체의 성장도 억제되는 결과를 얻을 수 있습니다. 케톤체는 암세포의 증식을 억제하는 작용뿐만 아니라 염증을 억제하는 작용도 있어, 암성 악액질 개선에도 효과를 기대할 수 있음을 보여 줍니다. (Br. J. Cancer, 56 : 39-43, 1987 년)
말기 암 환자 16명을 대상으로 케톤 식이 요법의 효과와 안전성을 검토한 보고도 있습니다. 이 보고서는 지방과 단백질이 풍부하고 탄수화물을 하루 70g 이하로 제한한 식사는 장기의 기능을 좋게 하고 증상을 개선하는 효과가 있다는 결론을 얻을 수 있습니다. 암세포는 포도당 이용이 높지만, 근육 조직 등 정상 조직에서는 지방산과 단백질의 수요가 크기 때문에, 탄수화물을 줄이고 단백질과 지방이 많은 식사가 진행성 암 환자의 상태를 좋게 하는 효과가 높다는 것입니다. 또한 이 식사에 의한 부작용은 인정되지 않았습니다. (Nutr Metab 8 (1) : 54, 2011 년)
미국 뉴욕 알버트 아인슈타인 의과 대학 방사선과 그룹이 케톤체를 늘리는 탄수화물 제한 식사의 안전성과 유효성을 검토하기 위해 10가지의 진행성 암 환자를 대상으로 임상 시험을 실시하고 있습니다. 이 연구는 근치 치료가 불가능한 진행성 암 환자에서 PET검사로 종양을 검출하고, 성능 상태(performance status:PS)가 0~2로 비교적 좋고, 여러 장기 기능이 정상이고, 당뇨병이 없는, 최근 체중 감량을 인정하지 않고, BMI(Body Mass Index)가 20kg/m2 이상의 조건을 만족한 10명을 대상으로 26~28일 탄수화물 제한 식사를 실시하였습니다.
그 결과, 식이 요법 시작 전에 종양의 초기 진행을 인정했던 9명 중 5명에서 병상 안정 (stable disease) 또는 부분 관해(차도,주효) (partial remission)를 PET검사로 확인할 수 있었습니다. 병상 안정이라는 것은 암이 크지 않은 것이며, 부분 관해는 이미지 검사에서 종양의 장경(긴지름)이 30% 이상(또는 면적이 50% 이상) 축소한 경우를 말합니다.
효과를 인정한 이 5명은 진행을 계속했던 4명에 비해 혈중 케톤체의 양이 3배 정도 높았다는 결과였습니다. 종양 증식 억제를 인정한 5명과 암이 진전했던 4명 사이에는, 열량 섭취와 체중 감량의 정도에는 차이를 인정하지 않았지만, 케톤증 수준은 혈청 인슐린 농도와 역 상관 관계였습니다. (Nutrition 28 (10) : 1028-35, 2012년)
즉, 이 임상 시험에서는 "인슐린의 분비를 억제하는 식이 요법(탄수화물 제한에 의한 케톤 식이 요법)은 진행성 암 환자에서 안전하게 실시 할 수 있다" "이 식이 요법에 의한 항 종양 효과(병상 안정 및 부분 관해)는 섭취 칼로리와 체중 감소의 정도와는 관계없고, 케톤증의 정도(혈중 케톤체 농도)에 상관한다"는 2가지가 확인되었습니다.
인슐린이 암세포의 증식을 촉진하는 것은 충분한 근거가 있습니다. 인슐린 분비를 적게하는 탄수화물 제한 식사가 암세포의 증식을 억제하는 것도 많은 동물 실험과 임상 시험 등으로 증명되었습니다. 또한 케톤체가 암세포의 증식을 억제하는 효과가 있고, 탄수화물 제한과 고지방식에 의한 케톤 식이 요법이 항암 작용을 나타내는 것도 최근 많은 연구에서 밝혀지고 있습니다.
또한 이 보고서는 진행 암의 치료로 케톤 식이 요법이 충분히 효과를 기대할 수 있음을 보여 줍니다. 이 연구에서 가장 중요한 결과는 혈중 케톤체 수준이 높을수록 암 세포의 증식 억제 효과가 높다는 점입니다. 칼로리 섭취 및 체중 감소와 관련되지 않고, 케톤체만이 관해 비율(주효율)과 관련된 것입니다. 따라서 탄수화물 제한과 고지방식의 케톤 식이 요법을 행할 때, 케톤체를 늘리는 궁리가 가장 중요하다는 것입니다.
케톤체을 늘리기 위해서는 중쇄 지방을 많이 섭취하고, 장쇄 지방산의 흡수와 β산화에 의한 분해를 촉진하기 위해 지방 분해 효소인 리파아제와 간에서 장쇄 지방산을 미토콘드리아로 운반을 촉진하는 L-카르니틴 섭취는 유효합니다. 이러한 방법을 이용하여 케톤체를 많이 생산시키면 식사만으로 암을 축소할 수 있습니다.
중쇄 지방 케톤 식이 요법의 실천법의 개요
중쇄 지방 케톤 식이 요법의 기본은 주식인 탄수화물을 최대한 줄이는 것입니다. 탄수화물의 1일 섭취량은 40g 이하를 목표로 합니다. 1회 식사당 탄수화물이 20g을 초과하지 않도록 합니다. 밥 · 빵 · 면류 · 덩이줄기류(감자,고구마)는 탄수화물이 풍부해서 섭취하지 않도록 합니다. 과당이 많은 달콤한 과일도 피한다. 과당도 체내에서 포도당으로 변환되기 때문입니다. 탄수화물을 먹으려면 현미나 통 밀가루 등 정제 순위가 낮은 탄수화물을 소량 먹습니다.
단백질은 체중 1kg 당 1~2g을 섭취합니다. 체중 60kg에서 60g ~ 120g입니다. 단백질 원으로는 암을 촉진하는 육류(쇠고기 등)은 삼가고, 콩으로 만든 식품 (두부나 낫토)과 생선이나 달걀이나 닭고기 등을 이용합니다. 콩 중에서는 대두가 탄수화물 함량이 적기 때문에 두부나 낫토, 유부 등 콩 제품은 유용합니다.
고기와 생선은 날 것 100g에 10 ~ 20g 정도의 단백질을 포함합니다. 식품의 영양소 함량은 문부과학성이 발행한 「식품표준성분표」를 참고로 합니다. 이 표는 인터넷에서 검색하면 찾을 수 있습니다. 가공한 식품에는 영양 표시가 있기 때문에 탄수화물과 지방과 단백질이 어느 정도 포함되어 있는지 확인해야 합니다.
주식을 일체 생략해도 콩과 채서, 생선과 고기에도 탄수화물은 어느 정도 포함되어 있습니다. 식품의 영양 표시를 보면서, 탄수화물의 섭취를 최대한 줄이고 하루 탄수화물의 섭취량이 40g을 초과하지 않도록 주의합니다. 종합 비타민 등 서플리먼트도 설탕이 들어가 있지 않은 것을 선택합니다. 포도당이 충분히 공급되고 있으면, 지방산의 분해로 아세틸 CoA가 증가해도 TCA 회로에서 대사되므로, 케톤체는 증가하지 않습니다.
간에서 바로 분해되는 중쇄 지방산을 이용하면 지방의 비율을 60% 정도로 감소하고, 탄수화물을 1일 40g 정도 섭취해도 케톤체를 대량으로 생산할 수 있습니다. 중쇄 지방을 많이 섭취하여 지방 : 탄수화물 + 단백질의 비율을 1.5:1, 즉 식사의 60%를 지방으로 하는 식사를 목표로 합니다. 탄수화물을 40g, 단백질 80g 섭취하면 열량은 480 칼로리입니다.
탄수화물 + 단백질 120g의 1.5배의 지방은 180g이며, 이는 1,620 킬로 칼로리입니다. 모두 합해 2,100Kcal입니다. 칼로리는 제한할 필요는 없지만 과도하게 섭취하는 것은 의미가 없습니다. 필요 최소한의 칼로리 섭취를 목표로 합니다.
중쇄 지방은 코코넛 오일과 정제한 중쇄 지방(맥톤 오일 및 MCT 오일)를 1일 40~80g을 섭취합니다. 암 예방 효과가 있는 ω3불포화 지방산(DHA나 EPA)이 많이 포함된 생선 기름을 많이 섭취하고, 조리에는 올리브 오일을 사용하며, 드레싱에는 아마씨 기름과 차조기 기름(들기름)을 넉넉하게 사용합니다.
식이섬유와 비타민 · 미네랄이 풍부하고 탄수화물이 적은 버섯이나 해초 (미역, 모즈쿠 등)와 비지를 재료로 사용하는 것도 유용합니다. 탄수화물에는 식이 섬유와 탄수화물이 포함되지만, 식이 섬유는 아무리 먹어도 문제 없습니다. 식이 섬유는 장내 환경을 좋게 하고 변비를 방지합니다.
지방을 글리세롤과 지방산으로 분해하는 소화 효소인 리파아제 제제를 기름진 식사 후에 복용하면 더욱 지방산의 신진 대사를 촉진합니다. 췌장 소화 효소 보충제인 리팍레온을 추천합니다. 중쇄 지방산은 카르니틴이 없어도 간세포의 미토콘드리아에 흡수되지만 장쇄 지방산은 카르니틴이 필요합니다. 서플리먼트로 카르니틴을 섭취하는 것도 도움이 됩니다.
알코올은 탄수화물이 적은 위스키나 소주 같은 증류주나 당분 free 발포주라면 탄수화물 제한의 관점에서는 문제가 없지만, 알코올 자체가 암 세포의 증식을 자극하기 때문에, 암 환자는 알코올 섭취는 최대한 자제해야 합니다.
이상과 같은 체내의 케톤체 생산을 일부러 늘리도록 식이 요법을 행하면, 처음 1주일 정도는 지방이 많으면 식후에 복통이 오거나, 변비가 생기거나 피로가 생깁니다. 그러나 식이 섬유를 많이 섭취하고 소화 효소를 이용하면 그런 불쾌한 증상은 거의 경험하지 않게 됩니다.
중쇄 지방 케톤 식이 요법의 효과를 높이는 방법
암 세포가 포도당(글루코오스)의 이용하는 것을 저해하고, 에너지 생산 경로를 멈추게 해서 암세포의 증식을 억제하여, 암세포를 사멸시키는 방법으로 다음과 같은 치료법이 있습니다. 중쇄 지방 케톤 식이 요법과 이러한 치료법를 병용하면 항암 작용을 증강할 수 있습니다.
① AMPK를 활성화하는 경구 당뇨병 치료제 메트포르민
메트포르민은 AMP 활성화 카로틴키나아제 (AMP-activated protein kinase : AMPK)를 활성화합니다. AMPK의 활성화는 칼로리 제한과 같은 효과가 있고 mTOR(mammalian target of rapamycin) 경로를 저해하고 단백질의 합성을 억제하여 암세포의 증식과 혈관 신생을 저해합니다. 또한 AMPK는 혐기성 解糖系를 저해하는 효과가 알려져 있습니다.
간에서 糖신생을 억제하는 작용과 장관에서 포도당 흡수를 억제하는 효과도 있습니다. 칼로리 제한과 같은 효과를 발휘하기 때문에 케톤 식이 요법에 메트포르민을 병용하면 항 종양 효과를 높일 수 있습니다. 케톤 식이 요법과 메트포르민을 병용하면 암의 축소 효과가 높아진다는 논문이 보고되었습니다. (Med Hypotheses 77 (2) :171-3, 2011)
또한 한약에 사용되는 생약의 黃柏(황벽가루)과 黃連(Coptis japonica)에 함유된 베르베린(berberine), 동충하초에 함유된 코오디세핀(cordycepin), 많은 식물에 함유된 플라보노이드와 올레아놀산에도 AMPK를 활성화하는 효과가 보고되었습니다. 이것을 병용하면 칼로리 제한과 같은 효과를 얻을 수 있고, 혐기성 해당계와 암세포의 증식 억제 효과를 높일 수 있습니다. (blog : 217 화 , 308 화 참조)
② 펜토오스 인산 경로를 저해하는 Avemar
Avemar(아붸마)는 발효 밀 배아 추출물(Fermented Wheat Germ Extract)을 주성분으로 한 서플리먼트입니다. 밀 배아의 항암 작용의 활성 성분은, 2,6-dimethoxy-p-benzoquinone (2,6-DMBQ) 등의 메톡시 치환 벤조퀴논류 (methoxy-substituted benzoquinones)라고 하는 물질입니다.
Avemar의 항 종양 효과에서 가장 특징적인 점은 암세포의 포도당 대사를 저해하여 에너지 생산을 저하시켜 증식을 억제하는 것입니다. Avewmar는 암 세포의 포도당 흡수 및 혐기성 해당계를 저해하여 암세포의 증식을 억제합니다. 또한 DNA와 RNA의 합성에 필요한 펜토오스인산 경로의 효소나 리보 뉴클레오티드 환원 효소 (Ribonucleotide reductase)를 억제하는 작용이 보고되었습니다.
리보 뉴클레오티드 환원 효소는 리보 뉴클레오티드 리보오스 부분을 환원하여 디옥시리보오스로 해서, DNA 합성 전구체인 데옥시 리보 뉴클레오티드를 합성하는 효소입니다. 이 효소를 억제하면 DNA 합성이 억제되어 암세포의 증식이 억제됩니다. Avemr에는 면역력을 높이는 효과도 있습니다. (자세한 내용은 이쪽으로 )
③ 포도당 흡수와 혐기성 해당계를 저해하는 실리마린(silymarin)
저산소 유도 인자-1(Hypoxia Inducible Factor-1; HIF-1)는 세포가 산소 부족에 빠졌을 때 유도되는 전사 인자입니다. HIF-1은 저 산소뿐만 아니라 암세포의 증식 신호 전달 체계 인 PI-3 키니아제 / Akt / mTOR 신호 전달 시스템을 통해서도 활성화됩니다. 따라서 암세포는 저 산소 상태가 아니어도 HIF-1 활성은 항상 항진하고 있습니다.
HIF-1은 각종 해당계 효소, 포도당 수송 단백질, 혈관 내피 성장 인자, 조혈 인자 에리스로포이에틴 등 많은 유전자의 발현을 전사 수준에서 제어하고 세포에서 조직 · 개체에 이르는 모든 수준의 저 산소 적응 반응을 제어합니다.
밀크시슬(Milk thistle)에 함유된 실리마린은 글루코오스 흡수 저해 작용, HIF 활성의 저해 작용, PI3K/Akt/mTOR 신호 전달계의 저해 작용 등 여러 기서로 암세포의 바르부르크(Warburg) 효과를 저해하는 작용이 보고되었습니다. 포도당은 그대로는 세포막을 통과할 수 없기 때문에 특별한 막수송 단백질의 작용에 의해 세포막을 통과합니다.
이 포도당 수송 단백질이 글루코오스 트렌스포터(포도당 수송 단백질)로, 암 세포에서 포도당 흡수를 높이기 위해, 이 글루코오스 트렌스포터의 발현이 과도하게 증가하고 있습니다. 밀크시슬에 함유된 실리마린이 포도당 수송 단백질에 직접 작용하여 포도당 흡수를 저해하는 작용이 보고되었습니다.
④ 혐기성 해당계를 저해하는半枝蓮
半枝蓮은 학명을 Scutellaria barbata라고 하며 중국 각지와 대만, 한국 등지에 분포하는 꿀풀(시소)과 식물입니다. 알칼로이드와 플라보노이드 등을 포함하며 항 염증 · 항균 · 지혈 · 해열 등의 효과가 있으며, 중국 민간 요법으로 외상 · 화농성 질환 · 각종 감염증이나 암 치료에 사용되고 있습니다. 황색 포도상 구균 · 녹농균 · 이질균 · 살모넬라균 등 각종 세균에 대한 항균 작용을 나타내며, 또한 폐암이나 위암 등 다양한 암에 대해 어느 정도의 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.
半枝蓮의 항암 작용에 관해서는 민간 요법의 임상 경험에서 얻은 것이 전부입니다만, 최근 半枝蓮의 항암 작용에 관한 기초 연구가 다수 발표되고 있습니다. 미국의 벤처 기업이 半枝蓮의 추출물을 사용하여 유방암 등에 대한 효과를 검토하고, 효과가 보고되었습니다. 기초 연구에서는 半枝蓮에는 암세포의 증식 억제 작용, Apoptosis(프로그램 된 세포 사멸) 유도 작용, 항 변이원성 작용, 항 염증 작용, 발암 과정을 억제하는 항 발기인 작용이 보고되었습니다. 또한 암세포의 혐기성 해당계를 저해하고 에너지 생산을 저하시켜 암 세포를 사멸시키는 작용이 보고되었습니다. (자세한 내용은 이쪽으로 )
⑤ 종양성 피루브산 키나아제-M2를 저해하는 자근(지치)의 시코닌
한약에 사용되는 생약인 자근(지치 뿌리)는 일본 각지와 중국 · 한반도에 자생하는 지치과의 다년초 자초(Lithospermum erythrorhizon)의 뿌리를 건조한 것으로, 나프토퀴논 유도체의 시코닌, 아세틸 시코닌 등의 자주색 색소가 포함되어 있습니다.
자근 또는 시코닌의 항암 작용에는 다양한 작용 기전이 보고되었습니다만, 암 세포의 에너지 생산과 증식 · 생존에 중요한 역할을 하는 종양 특이적인 피루브산 키나아제-M2에 대해 저해 작용을 나타내는 것으로 보고되었습니다.
(Oncogene 30 (42) : 4297-4306, 2011)
解糖系의 최종 단계의 포스포에놀피루브산을 피부르산으로 변환할 때 작용하는 것이 피루브산 키나아제입니다. 피부르산 키나제 (PK)은 포유 동물에서는 L형, R형, M1형, M2형이라는 4종류의 아이소자임(이소 효소)이 있습니다. 이소 효소는 효소로서의 활성은 거의 같으면서 단백질로는 별종 (아미노산 배열이 다른)인 것 같은 효소입니다.
피부르산 키나아제의 이소 효소는 효소학적 성질과 발현 제어기구가 다릅니다. 성인에서는 L형은 간, 신장, 소장, 췌장 β 세포에서, R형은 적혈구에서, M1형은 골격근, 심근, 뇌에서 특이적으로 발현하고 있습니다만, M2형은 많은 조직에 존재하고 있습니다. 태아기의 초기에는 어느 조직에도 M2형만 발현하고 있습니다만, 조직의 분화 · 발달이 진행됨에 따라 위의 조직 특이적 이소 효소에 옮겨갑니다. 세포가 암화하면 반대로 조직 특이적 이소 효소는 감소 또는 소실하여 M2형이 출현 또는 증가합니다.
피루브산 키나아제-M2는 하나의 단백질이 4개의 중합된 4량체와 4량체가 2개로 나누어 진 2량체가 있고, 2량체가 되면 호스호 에놀 피부르산을 피루브산으로 변환하는 효소 활성은 없습니다. 암 세포는 2량체의 피루브산 키나아제-M2가 많이 발현하고, 종양 표지자로 이용되고 있습니다.
해당 계의 최종 단계에서 피루브산으로 대사되지 않으면 그 상류의 대사 산물이 축적하지만, 이러한 대사 산물은 핵산이나 지방산과 아미노산의 합성 재료가 됩니다. 즉, 암세포의 세포 분열로 증식할 때, 대량의 포도당을 흡수하여, 에너지 생산과 동시에 세포의 구성 성분인 핵산이나 지방산과 아미노산을 늘려야 합니다.
피루브산 키나아제-M2는 4 량체 및 2량체의 비율을 변경하여 에너지 생산과 물질 합성을 조절함으로써 암세포의 증식에 중요한 역할을 담당하고 있다고 말할 수 있습니다. 즉, 암세포의 특징적인 에너지 생산의 복잡한 네트워크 속에서 종양성의 피루브산 키나아제-M2는 중심적인 역할을 담당하고있는 것입니다.
시코닌과 연관 성분이 피루브산 키나아제의 종양 특이적인 이소형(동형단백질)인 피루브산 키나아제-M2 (PKM2) 억제제이며, 그 중에서도 특히 시코닌과 그 광학 이성체인 아루칸닌 (alkannin)가 가장 강한 저해 활성 및 특이성을 나타내는 것으로 보고되었습니다. 시코닌과 아루칸닌을 함유한 자근는 피루브산 키나아제-M2를 초과 발현하고 있는 암 세포의 에너지 생산과 물질 합성을 억제하고 사멸시키는 효과를 기대할 수 있습니다. (blog : 266 회 참조)
⑥ 아디포넥틴의 생산을 자극하는 皇耆(黃芪)
아디포넥틴(adiponectin)은 지방 조직에서 생산되는 단백질입니다. 아디포넥틴은 간과 근육 세포의 아디포넥틴 수용체에 결합되면 이 세포 내에서 AMP 활성화 단백질 키나제가 활성화됩니다. AMPK에 대해서는 메트포르민 쪽에서 해설하고 있습니다. AMPK는 세포내 에너지 (ATP) 감소를 감지하여 활성화하고 당과 지방과 단백질의 합성을 억제하는 반면 당과 지방과 단백질의 분해 (이화)을 항진하여 ATP를 생산합니다.
黄蓍에 함유된 astragaloside II와 isoastragaloside I는 지방 조직에서의 아디포넥틴의 생산을 높이는 효과가 있습니다. 아디포넥틴은 간과 근육 세포의 수용체에 작용하여 AMP 활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화하고 인슐린 저항성을 개선하여 동맥 경화나 당뇨병을 방지하는 작용이 있습니다. 암 세포에서 AMPK의 활성화는 다양한 항암 작용을 발휘합니다. (blog : 292 회 참조)
⑦ 베르베린의 AMPK 활성화와 α 글루코시다 제 저해 작용
베르베린(berberine)은 황백(黄柏)과 황련(黄連,Coptis japonica) 등 생약에 함유된 벤질 이소퀴놀린 알칼로이드의 일종입니다. 황련과 황 백의 추출물과 베르베린은 다양한 항암 작용이 보고되었습니다. 당 대사와 관련에서는 베르베린은 AMP 활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화하는 작용, α 글루코시다아제를 억제하는 작용이 보고되었습니다.
AMPK의 활성화는 인슐린 감수성을 높여 당 신생을 억제하고 당을 소화관에서 흡수하는 것을 억제합니다. α 글루코시다아제는 장에서 작용하는 소화 효소, 탄수화물을 포도당으로 분해합니다. 베르베린은 α 글루코시다아제를 억제하여 탄수화물의 흡수를 억제하는 효과를 기대할 수 있습니다. (blog : 291 회 참조)
이상과 같이, 한방약도 半枝蓮, 자근, 황기, 황련, 황백, 동충하초 등을 많이 사용하면 암 세포의 바르브르크(Warburg) 효과를 억제하여 중쇄 지방 케톤 식이 요법 치료의 효과를 높일 수 있습니다.
⑧ 피루브산 탈수소 효소를 활성화하는 디클로로 아세트산 나트륨
암세포의 미토콘드리아 기능 저하는 돌이킬 수 없는 것이 아니라 가역적으로 활성화할 수 있습니다. 암세포에서 혐기성 해당계가 억제되면 에너지 생산을 미토콘드리아의 산화 적 인산화 반응으로 이행하지 않을 수 없게 됩니다. 원래 암 세포는 항산화 효소의 발현이 저하되어 있기 때문에 정상 세포보다 항산화력이 낮은 특징이 있습니다.
따라서 미토콘드리아의 산화적 인산화가 활성화되어 활성 산소의 생산이 증가하면 암 세포 내에서 산화 스트레스가 증가하고 Apoptosis가 일어나기 쉬워집니다. 실제로 암세포에 젖산 탈수소 효소를 억제하면 암 세포의 산화적 스트레스가 상승하여 사멸하는 것으로 보고되었습니다.
또한, 피루브산 탈수소 효소를 활성화하여 피루브산에서 아세틸 CoA로 변환을 촉진하고 TCA 회로를 돌리면 산화적 인산화에 의한 활성 산소의 생산이 증가, 산화 스트레스의 증가로 암세포가 사멸하는 것으로 보고되었습니다. 피루브산 탈수소 효소를 활성화하는 방법으로 디클로로 아세트산 나트륨과 R형 α리포산 있습니다.
저산소로 되면 유도된 저산소 유도 인자(HIF-1)은 피루브 인산 탈수소 효소 키나아제의 발현을 촉진하고 피루브산 탈수소 효소의 활성을 저하시킵니다. 디클로로 아세트산 나트륨은 피루브산 탈수소 효소 키나아제를 저해하여 피루브산 탈수소 효소를 활성화합니다. (자세한 내용은 이쪽으로 )
⑨ R형 α리포산
α 리포산에는 광학 이성체인 R형과 S형이 있습니다만, 피루브산 탈수소 효소의 보조효소로써, 이 효소의 활성을 항진하는 것은 R형 쪽입니다. S형은 오히려 저해합니다. 일반적으로 판매되고있는 α리포산은 합성된 것으로, R형과 S형이 반반으로 함유된 라세미형(racemic form)을 말하는 것입니다. 항산화 작용뿐이라면 모두 사용할 수 있지만 암 치료에 사용하는 경우에는 R형 만의 것을 사용하지 않으면 효과를 기대할 수 없습니다. (자세한 내용은 이쪽으로 )
⑩ 암세포의 철분과 반응하여 Free radical을 생산하는 Artesunate
아르테수네이트 (Artesunate)는 중국에서 옛부터 말라리아 등의 감염증 치료에 사용된 青蒿(개똥쑥 : Artemisia annua)라고 하는 국화과의 약초에서 분리된 성분으로, 현재는 말라리아의 특효약으로 사용되고 있습니다. Artesunate는 분자 속에 철분 이온과 반응하여 Free radical을 생산하는 endoperoxide bridge를 가지고 있습니다. 암 세포는 철분을 많이 흡수하고 있으므로, 그 철분과 반응하여 Free radical을 생산하여 암세포를 사멸시키는 작용 기전이 제창되었습니다.
암 유전자 c-Myc와 저산소 상태에 의해 발현이 유도되는 저산소 유도 인자1이라는 전사 인자는 트랜스페린 수용체의 발현을 높입니다. 철분은 세포 증식에필요하기 때문에 암세포는 트랜스페린 수용체를 많이 발현해서 철분을 많이 가져오고 있습니다. 세포 분열이 빠른 암세포는 그만큼 철분을 많이 흡수하고 있는 것으로 알려져 있습니다.
한편, 암 세포는 슈퍼 옥사이드 디스무타아제(super-oxide dismutase SOD)와 카탈라아제(Katalase) 및 글루타티온 과산화 효소(glutathione peroxidase) 등의 항산화 효소의 발현이 적고, 산화 스트레스에 대한 저항력(항산화력)이 저하되어 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 암세포 속의 철분과 반응하여 Free radical을 발생하는 Artesunate는 정상 세포를 손상시키지 않고 암세포에만 선택적으로 손상을 줄 수 있습니다.
Artesunate에 의해 암과 육종이 축소된 임상보고가 있고, 인간 종양에 대해서도 유효하다는 것을 증명되었습니다. 진행된 비소세포성 폐암의 항암제 치료에 Artesunate를 병용하면 항 종양 효과가 높아지는 것이 중국에서 행해진 무작위 비교 시험에서 보고되었습니다.
최근 연구에서 Artesunate는 다채로운 작용 메커니즘으로 항 종양 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다. 암 세포 내에서 Free radical을 생산하여 산화 스트레스를 높이는 것 이외에, 혈관 신생 억제 작용, DNA 회전효소(DNA topoisomerase) IIa 억제 작용, 세포 증식 및 세포 사멸의 신호 전달 체계에 영향을 주는 작용이 보고되었습니다.(자세한 내용은 이쪽으로 )
케톤 식이 요법과 혐기성 해당계를 억제하는 방법으로 암 세포의 에너지 생산을 저하시켜 암 세포의 TCA 회로를 활성화하여 산화 스트레스를 증가시키는 동시에 암세포에 많이 들어있는 철분을 이용하여 산화 스트레스를 증대시키는 Artesunate의 병용은 암세포를 선택적으로 사멸시키는 효과를 기대할 수 있습니다.
기타 : α 글루코시다아제(glucosidase) 억제제, 소화 효소, L-카르니틴(carnitine)
중쇄 지방 케톤 식이 요법은 하루 탄수화물의 섭취를 50g 이하로 제한하는 것이 기본입니다. 밥이나 빵이나 면류나 감자류 등 탄수화물이 많은 식품을 줄여도, 콩과 채소 및 기타 여러 식품에 탄수화물이 포함되어 있습니다.
그래서 음식 속에 있는 탄수화물을 줄이는 방법으로 탄수화물을 분해하는 효소를 억제하는 방법이 있습니다. 당뇨병 치료제로 승인된 α글루코시다아제 억제제를 이용해 보는 것도 유용합니다. α글루코시다아제는 소장 점막에 존재하는 효소로, 탄수화물을 포도당으로 분해하는 기능이 있습니다. 이 효소를 억제하면 탄수화물의 흡수를 억제할 수 있습니다.
한편, 지방을 많이 섭취하면 지방 분해 효소 (리파아제)의 분비가 제때에 되지 않으면 설사나 복통의 원인이 됩니다. 그래서 리파아제를 많이 포함한 소화 효소를 식후에 복용하면 지방산의 흡수를 도와 위장의 부담을 줄일 수 있습니다. 중쇄 지방산은 L-카르니틴의 도움이 없어도 미토콘드리아에 들어 가지만 장쇄 지방산은 L-카르니틴과 결합하지 않으면 미토콘드리아에 들어 가지 않습니다.
L-카르니틴은 생체 내에서 생성되고 있습니다만, 서플리먼트로 섭취하면 지방의 연소를 촉진하는 효과를 얻을 수 있습니다. 지방을 많이 섭취하는 케톤 식이 요법은 장쇄 지방의 대사를 돕는 목적으로 L-카르니틴 서플리먼트도 유용합니다.
자료출처:
중쇄 지방 케톤 식이 요법 요법과 레티노이드 등을 병용한 「암 세포의 분화 유도 및 증식 억제 "치료
AMP 활성화 단백질 키나제, mTORC1, FOXO3A을 타깃으로 한 암 치료
がんの中鎖脂肪ケトン食療法
동경긴자클리닉 후쿠다원장의 글 발췌
NOTE:
케톤식이 요법(ketogenic diet)은 1920년대에 미국의 메이요 클리닉에서 난치성 간질 환자의 경련 증상을 치료하는 목적으로 발안되었으며 현재까지도 난치성 간질(현재 뇌전증으로 병명이 바뀜) 환자에게 시도되는 방법이며 주로 소아 간질 환자에게 적용 할 경우 경련 제어에 매우 효과적으로 알려져 있다,
필자도 오래전에 난치성 간질 환자의 미주신경 자극술(VNS)관련 업무를 취급 할 당시 이러한 부분에 관하여 매우 유효한 치료법으로 인정되고 있었는데 암 치료에도 적용이 된다는 사실에 놀라움을 감출 수 없다,
그러나, 케톤식이요법은 반드시 전문 의료진의 지휘 감독하에 시도를 하여야 한다는 것을 명심하고 개인적으로 함부로 시도 할 경우 예상치 못하는 결과를 초래 할 수 있으므로 주의하여야 한다,그리고 아직 국내 통합의학 전문의 중에서도 이러한 방법을 시도하는 곳이 적기 때문에 사전에 상담을 통하여 확인하고 결정하였으면 한다.
그리고 케톤식이요법에 관한 많은 지식과 경험이 풍부한 소아신경과 전문의 선생님과 통합의학전문의와 교류를 통하거나 독일의 통합의학 전문 병원으로 부터 교류하여 국내에서도 암과 투병 중인 환자에게 혜택을 받을 수 있는 날을 기대하여 본다.메디칼 엔지니어 김동우
현대의학 자연의학 그리고 의용공학의 세계 http://blog.daum.net/inbio880
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