[스크랩]내성 췌장암의 새로운 치료방법

내성 췌장암의 새로운 치료방법

KISTI 미리안『글로벌동향브리핑』 2010-03-17

췌장관 샘종양(pancreatic ductal adenocarcinoma)은 현존하는 화학요법치료제에 대하여 재발한다. 그러나, 약물내성으로 인하여 표준 동물모델을 이용하여 평가하기 어려운 종양이다. Olive 박사는 이러한 문제를 조사하기 위해 특수한 마우스 모델을 사용하여 헤지혹(Hedgehog) 신호전달경로를 표적으로 하여 약물의 비활성화를 극복하는 방법을 제시했다.

KPC 마우스 모델은 인간의 췌장 종양을 마우스에 이식하는 표준의 이종이식 마우스 모델과는 매우 다르다. 현재 표준치료제인 Gemcitabine으로 치료했을 때, KPC 마우스에서 췌장 종양은 인간의 췌장관 샘종양과 같이 약물의 반응이 떨어진다. 반면에 췌장종양을 이식한 마우스모델에서는 gemicitaine의 처치에 민감하게 반응한다. 원래 KPC 마우스에 유도된 종양들은 이종이식 마우스 모델처럼 gemcitabine에 반응하지만, gemcitabine에 대한 내성이 생겼을 때, 종양들을 KPC 마우스에 발현시킨 것이다. KPC 종양에 대한 추가 연구에서 종양들이 이식된 종양들보다 혈관생성이 덜 되어 있고, 주변 기질이 혈관으로 확장하는 것을 어렵게 막고 있었다. 따라서, 췌장 종양의 약물내성은 아마도 KPC 종양에서 얻은 결과와 같이 약물 폭로량이 적은 이유이지 않을까라고 추측하고 있다.

이것은 종양세포가 헤지혹(Hedgehog) 신호전달 경로를 이용하여 주변 기질 조직에 강한 결합조직형성(desmoplasia)을 유도하기 때문이다. 췌장관 샘종양의 경우와 같이 부근의 혈관으로부터 종양에 접근하는 것을 막기 때문이다. 그림에서 보여주는 IPI-926 화합물은 강력한 헤지혹 신호전달 경로의 저해제로, Smoothened (Smo)단백질을 주로 차단한다(EC50 = 7 nM). KPC-종양에 IPI-926을 처치했을 때, 종양에 관련된 기질은 감소했고, 뜻밖에도 종양내 평균 혈관밀도(MVD)는 증가했다. IPI-926을 gemcitabine과 함께 KPC 마우스에 투여했을 때, gemitabine만 투여했을 때에 비교하여 종양내 약물농도가 측정 가능할 정도로 증가했으며, 평균 생존기간도 11일에서 25일로 증가하고 종양 반응률도 높아졌고 간으로의 전이는 감소한 결과를 얻었다. 아쉽게도 종양-혈관신생의 증가는 일시적으로 보였으나, 종양내 평균혈관밀도가 치료의 마지막에 대조군과 유사한 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고 이번 연구는 췌장관 샘종양에서 종양-혈관신생을 유도하여 화학요법의 반응률을 개선시키는 결과를 성공적으로 얻었다.

한편, 여러 종양에서 헤지혹 신호전달 경로와의 관련성이 확인되면서 헤지혹 신호전달을 차단하는 차세대 항암제들의 연구가 활발하게 진행되고 있다. 앞으로의 연구결과들에 관심이 높아지고 있다(GTB2009090070/GTB2010030405).
Drug Discovery Today, Volume 15, Issues 5-6, March 2010, Page 250
Michael A. Walker

참고문헌
1. K.P. Olive et al., Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in mouse model of pancreatic cancer, Science 324 (2009), pp. 1457?1461.

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